作者/首都医科大学附属北京佑安医院 徐曼曼综述 段钟平审校 01 重谈戊肝为哪般？ 众所周知，在引起病毒性肝炎的“五兄弟”中，老大甲肝因为食品饮食卫生的改善，部分高危人群接种甲肝疫苗，无论是感染率还是发病率都呈持续下降趋势。老二乙肝则新闻不断：总体感染人数多，目前乙肝还很难彻底治愈，但不断有新的抗病毒药物问世，通过抗病毒治疗基本可以控制病毒复制稳住病情，而且乙肝已经有了安全而有效的疫苗可以预防。老三丙肝虽然被称为“沉默的杀手”，也一直没有疫苗预防，但是现在已经有了治愈的手段，基本可以实现百分之百根治。老四丁肝与乙肝“生死相依”，随着乙肝的控制丁肝也会得到预防和治疗。令人担忧的反而是五兄弟中的 “小老弟”戊肝，它跟“老大哥”甲肝有不少地方相似，比如通过消化道传播，大部分感染者具有自限性且病死率较低，对人类的威胁没有乙肝和丙肝那么严重；但与甲肝不同的是，戊肝在一些特殊人群比如孕妇、老年人、有基础肝病患者、长期使用免疫抑制药物的器官移植受者中，则可能诱发严重肝损伤、肝功能衰竭，重症化，死亡风险明显增加。
2007-2019年全国法定报告传染病疫情甲肝、戊肝发病数[18] 据估计，全球每年有2000万新发急性戊肝病毒感染，造成5.66万人死亡[2]。近年来，我国戊肝病毒感染率程逐年上升的趋势[3]。尤其在我国这样的乙肝大国，乙肝病毒感染的基础上重叠戊肝病毒感染的风险很大，如果慢性乙肝患者又重叠感染了戊肝病毒，情况就可能更加不容乐观。本文目的亦是让大家引起重视。 02 重叠感染不少见 不同研究人群、不同地区和不同季节的戊型肝炎与乙型肝炎重叠感染率的报道差异较大，但整体重叠感染率还是比较高的。我国山东省两个地区的横断面流行病学调查结果显示[4]，在戊肝的高流行地区，慢性乙型肝炎患者中血清戊肝IgG抗体阳性率为38.06%(389/1022)，显著高于戊肝低流行地区的9.16%（94/1026）的阳性率；该研究纳入的慢乙肝患者大多是乙肝表面抗原携带者，与健康对照组之间的戊肝IgG抗体阳性率没有显著差异。而来自重庆某医院的研究[5]收集了2011年1月至2016年12月该院收治的1751例单纯性肝炎或肝硬化患者的临床资料，其中790例慢乙肝患者中戊肝IgG抗体阳性率为1.27%，522例乙肝肝硬化患者中戊肝IgG抗体阳性率为4.21%，明显高于慢性乙肝合并戊肝的人群。在其他发展中国家如越南，乙型肝炎病毒感染（急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化、乙肝肝癌）患者中戊肝IgG、IgM抗体阳性率分别为45%、11.6%，显著高于健康对照组患者的31%、4.7%；对患者组进行分层分析发现，肝硬化组的戊肝IgG抗体(52%)和戊肝IgM抗体(19%)的血清阳性率最高[6]。在发达国家美国和加拿大人群的研究中[7]，随机抽取的600名慢性乙型肝炎患者，发现血清戊肝IgG和IgM抗体阳性率分别为28.5%和1.7%，而且发现在亚裔、年龄较大患者中阳性率更高。以上多提示HEV重叠HBV的情况并不少见。 03 重叠感染危害大 关于慢性乙肝感染（慢乙肝、乙肝肝硬化等）重叠感染戊型肝炎的预后研究已经有很多报道，重叠感染的结果往往比单一感染戊型肝炎或乙型肝炎的结果更严重[8-10]。一项以690例急性戊型肝炎感染患者为对象的研究发现[10]，有HBsAg阳性或肝硬化基础的患者进展为慢加急性肝衰竭的风险显著增加，OR（95%CI）分别为3.7（2-6.7）和2.1（1.1-4.2）。有学者[9]比较了单纯慢乙肝患者与乙肝戊肝重叠感染患者的临床表现，发现重叠感染者的并发症(腹水、肝肾综合征、脑病)、肝硬化和慢加急性肝功能衰竭的发生率都显著高于单纯感染者(P<0.05)，细胞因子检测显示重叠感染者IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α的水平也都高于单纯感染者，但重叠感染组的乙肝病毒载量低于单纯感染组，由此推测戊型肝炎病毒可能会抑制乙肝病毒复制，但也有研究报道重叠感染急性戊型肝炎后慢性乙型肝炎再激活的案例[11]，因此重叠感染对乙肝病毒复制的影响到底如何还不明确。另外，研究表明慢乙肝患者重叠感染急性戊型肝炎后发生的慢加急性肝衰竭，单纯抗乙肝病毒治疗并不能降低这类患者的病死率[12]。
图1 慢乙肝重叠戊型肝炎感染的死亡风险[13] 近期，一项大样本的队列研究[13]评估了戊肝与慢性乙型肝炎重叠感染患者的不良结局，该研究从2个独立的慢性乙肝感染患者队列中收集血清和临床资料，分别包括2123例非肝硬化患者和414例肝硬化患者，在2123例非肝硬化整个队列中，戊肝重叠感染只和肝脏相关的死亡率增加有关，但在亚组分析中，723例e抗原阴性的慢性乙肝感染患者中，重叠感染会导致发生三个结局终点(肝脏相关死亡、肝硬化和肝癌)的风险增加。此外，在随访期间发展为肝硬化的4例患者中，重叠感染戊型肝炎病毒后的1年死亡率高于未发展为肝硬化的患者(50% vs. 2.4%，p=0.001)。研究者为了进一步明确重叠感染戊肝与死亡风险之间的关系，又分析了肝硬化患者(n=414)的情况，发现重叠感染戊型肝炎病毒的10例肝硬化患者的1年死亡率高于未合并感染戊型肝炎病毒的患者(30% vs. 0%，P<0.001)。由此可见，急性戊肝重叠感染增加了乙肝感染者肝脏相关死亡的风险，特别是在肝硬化患者。该研究结果与另一项长达10年的回顾性队列研究结果一致，慢性乙肝携带者中合并急性戊型肝炎会导致肝功能衰竭的发生率、肝病相关死亡率和全因死亡率升高[14]。 04 疫苗研究有进展 由前述可知，乙肝病毒感染者尤其是活动性肝炎、肝硬化患者中重叠戊型肝炎感染风险较高，且重叠感染往往带来不良结果，因此应对乙肝感染者进行戊肝的重点预防，建议及时接种戊肝疫苗。目前，全球范围唯一商业化的戊肝疫苗是我国自主研发的HEV 239（益可宁，厦门万泰沧海生物技术有限公司）。该疫苗III期临床试验中纳入了112604名16~65岁的健康受试者，随机分配到疫苗组或安慰剂组，疫苗组患者分别于0、1、6个月肌注HEV 239疫苗，在完成接种后的12个月里，安慰剂组中有15例患者感染戊型肝炎，而疫苗组中没有人感染戊型肝炎，三剂疫苗免疫效果为100%，并且没有发现与疫苗接种相关的严重不良事件[15]。经过4.5年随访[16]，疫苗组确诊7例(每万人年0.3例)，对照组53例(每万人年2.1例)，疫苗有效率为93.3%，表明该疫苗具有长期有效性。研究者进一步分析了[17]该疫苗在乙肝表面抗原阳性人群中的应用价值，结果显示乙肝表面抗原阳性受试者与乙肝表面抗原阴性受试者之间的严重不良事件发生率相似，两组患者的抗体应答率和抗体水平也相似(98.38%, 19.32 Wu/mL vs. 98.69%, 19.00 Wu/mL)。总之，益可宁对乙肝表面抗原阳性的成人安全性和免疫原性与普通人群非常相似，可以预防乙肝感染人群重叠感染戊型肝炎病毒。 05 综合防治并不难 戊型肝炎病毒主要通过粪口途径传播，饮用水受到感染者粪便污染后可以引起戊肝的暴发流行，因此戊型肝炎的发病率与卫生条件密切相关；戊型肝炎也可通过其他途径传播，如摄入来自受感染动物的未煮熟的肉或肉制品、输入受感染的血液制品、从孕妇到胎儿的垂直传播等。此外，食用生贝类或未煮熟贝类可能是流行地区散发病例的来源。因此，为了预防戊型肝炎感染，需要保持良好的个人卫生习惯、饮食习惯，避免食用未烹熟的肉制品；对于有乙肝病毒感染的患者，建议接种戊型肝炎疫苗，预防乙肝和戊肝的重叠感染，以免造成不良预后的发生。不过目前已上市的戊肝疫苗还没有在未成年人群中进行安全性及有效性评价，因此未成年人的接种时机仍有待进一步研究。 |
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