庄辉院士：新时期下慢性乙型肝炎治疗的新理念

2022-8-14 17:54 /来自: 国际肝病

编者按

在世界卫生组织发布“2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划”的背景下，随着越来越多的循证医学证据公布，慢性乙型肝炎（CHB）的治疗理念也在不断地更新和转变。本刊有幸邀请到北京大学医学部庄辉院士，分享关于CHB治疗新理念。

早期CHB治疗理念面临的挑战

既往认为，达到高病毒载量（HBeAg阳性者，HBV DNA≥2×10⁵cp/mL；HBeAg阴性者，HBV DNA≥2×10⁴ cp/mL）、ALT升高（≥2×ULN）、肝组织学病变重（无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化）等标准的CHB患者需要抗病毒治疗，而免疫耐受期、非活动期、HBV DNA水平低、ALT＜2×ULN、肝组织学病变轻的患者不治疗。然而，近年来这一理念越来越受到各项研究结果的挑战。

2006年发表的REVEAL研究中，中国台湾省对3653例30~65岁HBsAg阳性者平均随访11.4年，发现肝细胞癌（HCC）累积发生率与HBV DNA水平呈正相关。慢性HBV感染者发生HCC风险比无慢性HBV感染者高14.1倍。

2005~2013年间发表的来自美国、法国、韩国、印度、中国香港、广州等8项研究中，ALT持续正常的免疫耐受期（IT-CHB）患者也有不同程度（5%~50%）的肝细胞炎症和肝纤维化病理学改变（详见图1）。

图1. 2005~2013年间关于ALT持续正常的IT-CHB患者的组织学改变的报道

2021年，北京大学与广东省中医院池晓玲教授团队合作的研究表明，无论年龄低于还是高于40岁、无论HBV DNA是否<2000 IU/mL，ALT高正常值组（＞20 U/L）的显著肝纤维化率都要高于低正常值组（≤20 U/L）（详见图2）。

图2. 不同ALT水平的CHB患者肝纤维化率的比较

2009年中国香港研究也同样表明，ALT高正常值（ALT正常值上限：男性53 U/L、女性31 U/L）患者发生并发症和HCC的危险性高于低正常值（男＜26.5 U/L，女＜15.5 U/L）患者（详见图3）。

图3. 不同ALT水平的CHB患者发生并发症和HCC风险比较

因此，中华医学会肝病学分会2022年发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（下称“专家意见”）推荐意见3中，对于血清HBV DNA阳性、ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L，女性19 U/L，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

CHB治疗新理念——关注HCC风险

CHB治疗理念的更新之处在于，不仅需要依据肝组织学是否发生病变、ALT是否升高来判断是否需要抗病毒治疗，还要看HCC发生风险是否升高。

2016年发表在Gastroenterology上的一项研究表明，IT-CHB有HBV DNA整合、肝细胞突变、克隆肝细胞扩增、HBV特异性T细胞应答及肝脏损伤，HCC的发生发展就已启动。多项研究表明，免疫耐受期有疾病进展者，如不治疗，则HCC发生风险高。例如，2017年发表的韩国8家大医院IT-CHB抗病毒治疗研究表明，治疗组累积HCC发病率和累积肝硬化发病率都明显低于不治疗组；2018年一项研究显示，未治疗的轻度活动期（MA）和免疫耐受期（IT）患者，累积HCC发生率、累积死亡率或肝移植发生率均高于接受治疗的免疫活动期（IA）患者（图4）。

图4.未治疗的MA组和IT组与治疗的IA组累积HCC发生率、死亡率及肝移植率比较

年龄＞30岁是HCC危险因素之一。中国台湾省和大陆地区均报告，30岁以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率升高。HCC家族史也是一个HCC发生的独立危险因素。2013年中国台湾省随访18年的研究表明，有HCC家族史的HBsAg阳性患者，HCC累积发病率高于无家族史者；无独有偶，2011年意大利研究也显示，HBsAg和（或）HCV抗体均为阳性且有HCC家族史者，HCC风险高于无家族史者（图5）。

图5. HCC家族史为HCC发生的独立危险因素

2021年美国、新加坡和中国台湾省联合报告，不符合“免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活动期）和再活动期”4期诊断标准的不确定期CHB患者，累积HCC发生率显著高于非活动期患者。

2017年韩国发表的一项对875例初治CHB患者随访8年的回顾性队列研究表明，低病毒血症（LLV）患者HCC累积发病率高于维持病毒学应答[MVR，定义为在接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗1年后HBV DNA持续检测不到]患者（图6）。

图6. LLV患者的HCC累积发病率高于MVR患者

首都医科大学附属友谊医院尤红教授2020年发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology杂志上的研究表明，持续低水平HBV DNA可促进CHB患者肝纤维化进展。NAs治疗78周时，HBV DNA仍为阳性的患者，肝纤维化进展发生率明显高于HBV DNA转阴患者（27.0% vs. 6.3%，P=0.004）。

综上所述，“专家意见”推荐意见4指出，对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：1）有乙肝肝硬化或HCC家族史；2）年龄>30岁；3）无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。需要强调的是，慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）中，抗病毒治疗适应证之一为“ALT持续正常但有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁”，而本次“专家意见”则将“家族史”与“年龄>30岁”2个条件中间的“且”扩大为“或”，只要具备其中一项，即建议抗病毒治疗。

“专家意见”推荐意见5：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

“专家意见”推荐意见6：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的CHB患者，建议换用或加用强效低耐药NAs（恩替卡韦、或替诺福韦酯、或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合长效干扰素治疗。

CHB治疗新理念——减少HBV传播和社会歧视、尊重患者意愿

与其他慢性传染性疾病（如艾滋病或结核病）类似，CHB患者（包括HBeAg阴性慢性感染者）经常遭到污名化，他们除了要应对CHB的疾病负担，还在教育、就业、就医等方面受到歧视。而耻感内在化会让CHB患者更容易出现抑郁、焦虑、低自尊和回避行为，给健康带来更多负面影响。

针对以上问题，2021年发表在Hepatology International杂志的一篇名为“Chronic hepatitis B: the demise of the 'inactive carrier' phase”的综述，提出应以“HBeAg阴性慢性感染者”取代历史术语“非活动携带者”。所以面对CHB患者时，除了考虑抗病毒治疗，还需要考虑：1）减少传染源，减少HBV传播；2）降低HCC、肝移植和死亡；3）减少乙肝歧视；4）与乙肝疫苗免疫联合，可达到WHO提出的到2030年消除乙肝目标。

此外，美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程（2021年修订版）提出，对免疫耐受期患者是否启动治疗，应视个体情况而定，如年龄、生活方式、是否愿意启动治疗、疾病进展风险、HCC家族史、C基因、BCP突变。有1/10免疫耐受期患者最终会发生肝硬化肝癌，因此患者愿意治疗就应该启动治疗，要充分尊重患者的意愿。

实现2030消除病毒性肝炎危害

2022年5月，第75届世界卫生大会通过了《2022~2030年全球卫生部门关于HIV、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》，目标是到2030年慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎新发感染率下降90%，死亡率降低65%。

根据2020年发布的Polaris报告，我国首针乙型肝炎疫苗接种率和3针乙肝疫苗覆盖率已超过全球数据，并已经达到WHO 2030年指标，血液安全、安全注射和减少危害方面已基本达标，但我国乙型肝炎诊断率为22%，治疗率仅为17%，距离WHO 2030年目标（90%/80%）仍有很大距离（图7）。

图7. Polaris报告我国消除乙肝进展

美国在2022年1月、2月、4月和6月连续发表4篇重要文章，提出对成人普遍筛查慢性HBV感染，对未诊断的HBV流行率≥0.1%的人群进行普查，符合成本效益。我国一般人群中HBsAg阳性率远远超过0.1%，所以对一般人群进行HBsAg筛查符合成本效益。

近期，美国一项针对确诊CHB患者的大样本研究纳入2016-2020年奎斯特诊断（Quest Diagnostics）数据库中有2次HBV检测结果阳性且间隔至少6个月的HBV感染者84916例，排除HIV合并感染者和急性乙肝患者，54942例为CHB患者，其中符合美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝病学会（APASL）指南和美国亚裔CHB治疗专家共识（AATA共识）治疗标准的CHB患者比例仅为6.7%~16.4%，大部分患者不符合现有治疗标准而不予抗病毒治疗。由此推算，按现有指南治疗标准将无法实现WHO 2030年“HBV感染者诊断/治疗比例达90%/80%”的目标。

为了达到WHO提出的2030年消除乙型肝炎的目标，2022年5月美国肝炎防治基金会发布了《逐步简化慢性乙型肝炎治疗标准》。从血清HBV DNA>20 000 IU/mL+丙氨酸转氨酶（ALT）升高作为抗病毒治疗标准，逐步简化至只要血清中可以检测到HBV DNA、不论ALT是否升高都进行治疗，才能实现WHO提出的“80%”的治疗目标，即CHB患者如按血清HBV DNA可检测到、ALT升高与否均治疗，则治疗率可达到87.2%。

在2021年AASLD年会上， Razavi-Shearer等报告，普遍筛查并治疗所有HBsAg阳性患者符合成本效益。这与“专家意见”推荐意见1、2基本一致——推荐意见1：对一般人群，特别是HBV高危人群，如HIV感染者、男男性行为者、注射毒品者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤、抗HCV药物治疗者等进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛；推荐意见2：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10~20 IU/mL）。

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