2018年02月09日，国家食品药品监管总局关于发布慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则的通告（2018年第29号）中指出，为指导和规范慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则》，现予发布。 三、不同开发阶段的试验设计要点 （一）新药进入临床试验的基本条件 新药进入临床试验前，应进行充分的药效、药代动力学和毒理等非临床研究。 非临床药代动力学试验和毒理学研究参照相关非临床研究技术指导原则，应明确介导药物代谢的主要代谢酶，及肝脏特异性转运体对药物肝组织分布的贡献，以及相关转运体或代谢酶种属差异可能导致药物分布差异的特征。非临床毒理学研究结果除了解药物在临床研究的给药剂量范围，还应指导临床安全性监测计划，包括安全性监测项目和时间点，以及和体内药物暴露的关系。 非临床药效学可以开展体外研究如利用原代人肝细胞，树鼩原代肝细胞等模型；体内研究如树鼩、各类转基因小鼠、小鼠尾静脉高压注射等动物模型，研究新药作用机制，为确认新药的作用方式和临床试验参考。 总体而言，非临床研究描述用于临床试验的处方特性，包括任何可获得的生物利用度数据。处方应与药物开发的周期相适应。较为理想的是，提供的制剂应适用于进行一定剂量范围内的系列研究。更为重要的是，非临床研究要明确所开展的试验对人体临床试验方案设计提供参考和支持，如起始剂量、给药间隔、观察指标、抢救措施制订等。 （二）早期临床试验 早期研究应包括人体耐受性研究、人体药代动力学（PK）和药动学/药效学（PK/PD）研究。其研究目的是评价药物的人体耐受剂量范围、PK特征以及暴露/效应关系，为推荐后期研究的给药方案提供数据支持。 1.人体耐受性试验 包括单次给药和多次给药耐受性试验。试验可以在健康志愿者或者患者中进行，从伦理学和科学性方面考虑，主要经肝脏消除的药物，可选择患者作为研究对象。试验可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果的有效性，以排除受试者之间的主观症状的相互影响，及研究者判断症状时的主观因素影响。由于抗HBV的药物多需要长期给药，因此，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长，最少应连续给药一周，若药物及其代谢物血浓度不能达稳态，则应适当延长。 2.药代动力学和药动学/药效学试验 应当遵循现行相关的指导原则，在健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中进行新药的药代动力学研究，充分说明其药代动力学特性及主要活性代谢产物特征，如药代动力学特征个体间变异较大，应分析造成变异的相关原因，如年龄和性别差异、特异性转运体或代谢酶基因型差异，食物影响、药物相互作用、肝功能和肾功能损伤程度的影响等。其中的部分研究也可根据药物的特性和研究目的在后续临床试验中逐步进行。慢性乙型肝炎患者肝功能不同程度的损伤可能影响药物体内处置过程，必要时，应进行肝功能损伤人群药代动力学研究。如果新药计划用于肝硬化失代偿患者，还应在此类患者中研究其药代动力学特点。 在药物的早期临床开发阶段，应以病毒载量变化为药效动力学指标，免疫调节剂的药效学指标可以病毒学指标和相关的免疫性指标结合，进行小样本、短疗程的药效研究探索，并进行药动学/药效学的评估，更全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验和临床应用提供指导。药效动力学效应指标应满足多点采样要求。对于生物技术药物，还应关注免疫原性相关检测，如抗药物抗体的变化。 3.药物相互作用研究 早期临床试验中应针对药物体内处置过程关键环节，如关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，开展药物相互作用研究。基于慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物的不断发展，可能需要联合其他药物共同使用，以达到治疗目标，因此还应研究与其联合应用的药物间是否存在相互作用。探索性和确证性临床研究开展群体药代动力学分析，也有助于描述已知或新确定相互作用的临床影响，并确定研究药物作为底物剂量改变的建议。 （三）探索性试验 探索性临床试验阶段的主要目的是收集新药短期抗HBV活性的数据并进行初步安全性观察，为疗效确证临床试验设计中确定给药剂量和给药方案提供依据，并可以进行适用人群的探索。该阶段多采用随机、对照的试验设计。建议对受试者进行严格筛选，以保证受试者的同质性。对照药可采用安慰剂或公认的标准治疗方案。主要终点的确定决定于药物的作用机制和目标人群。通常对于直接抑制乙肝病毒复制的药物，主要终点可以选择病毒载量的动态变化或病毒学应答的动态变化，评价的时间点为治疗的3—6个月。并同时观察血清学、生化学等指标，以及药物的安全性。以HBsAg消失为主要治疗目标的临床试验，可以考虑纳入接受NA巩固治疗的患者，该类患者HBV DNA可能已低于检测下限，因此需要基于新药的作用机制选择合适的指标。对于作用于HBsAg合成或者分泌的药物，探索性研究可以接受以HBsAg水平（国际单位/毫升）的改变作为研究终点指标，评价时间点可为6个月。但建议在充分临床前和临床数据的支持下，适当延长治疗时间，以观察HBsAg消失和/或血清学转换。同时，需要兼顾患者获益，在适当时间点，结束研究治疗，让患者即时接受到现有的标准治疗。对于调节宿主免疫的药物，在探索性研究中也可以选择相关免疫因子作为药效学评估指标，同时结合对于血清学和病毒学指标的评估。需要特别注意免疫风暴的监测计划和处理。 基于早期临床试验的相关发现，可采用群体药代动力学研究方法，在探索性试验中进一步开展药物暴露量效应关系及其影响因素研究。 （四）疗效确证性试验 疗效确证性试验目的在于在探索性试验基础上进一步确证慢性乙型肝炎患者临床获益情况，为研究药物获得上市许可提供足够的证据。通常采用随机、对照、双盲的试验设计。建议HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者分别进行临床试验。考虑到HBV不同基因型和获得感染的方式对治疗的影响，如与成人期获得的感染相比，围产期获得的HBV感染病程不同，对治疗的应答也有可能不同。建议在入选的受试者中可考虑分层，例如按性别、HBV不同基因型和获得感染的方式等分层。并保证每一亚组足够数量的样本量。按照预先计划执行的确证性亚组分析才能对某个亚组的疗效进行确定的统计推断，其分析结论才可能作为药物申请注册上市的依据。反之，事后的分层分析结果只能作为以后研究的线索。 目前NA类药物已经取得较好的抑制病毒效果。在有相同治疗目标药物上市的情况下，建议首选采用阳性对照的设计。选用任何一个阳性对照药都应说明依据和理由。一个合适的阳性对照药，应当是当前临床普遍使用，其疗效得到设计良好的优效性试验确认并定量，并可以在新的阳性对照试验中保持其原有的疗效。为此，在进行新药的临床试验设计时，既要考虑阳性对照药原有效性试验的重要设计特点（入选标准、用药方案、主要终点等），还应充分考虑到有关的临床和统计实践的进展。在已有有效的抗乙肝病毒药物上市的前提下，在长期临床试验中采用安慰剂对照，以及在晚期肝病患者中使用安慰剂对照是不合乎伦理的。但在某些特殊目的试验中，使用安慰剂对照确定药物疗效的试验设计是可接受的，仍然建议在安慰剂对照之外，同时设置阳性药物对照，进行三臂设计的临床试验，以便合理评价和对比新药的疗效及安全性。以HBsAg消失为主要治疗目标的临床试验，目前可以采用安慰剂对照，并根据受试人群的选择情况，考虑联合使用NA类药物作为基础治疗。 确证性临床试验中，主要终点的设定决定于新药的治疗目标。对于慢性乙型肝炎患者，治疗目标是：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。肝功能衰竭、肝硬化失代偿和HCC是慢性乙型肝炎的重要临床结局，也是首选临床终点。但慢性乙型肝炎的进展是一个缓慢的过程，对于常规的临床试验不具有可操作性。组织学应答或包含组织学应答的联合应答在既往新药的临床试验中已经成为广为使用的替代终点。但应注意到，组织学评价需要受试者至少经受两次肝活检以评价疗效，需要权衡获益与风险。目前已经有大量的临床研究数据支持HBV DNA减少和组织学改善之间的关系，新药只要能够成功抑制病毒载量就可以改善其组织学结局。因此，在新分子的确证性临床试验中，可以选择病毒学应答作为主要替代终点，疗程至少应为48周，并进行持续应答的观察。HBsAg消失对于临床治疗是一个重要的目标，也可以作为临床试验的主要终点，但需结合持续病毒载量的抑制考虑，建议采用治疗后6个月的评价。已经有证据证明，HBsAg的消失是一个良好的与预后改善相关的替代指标，例如与减少包括肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等乙型肝炎并发症相关，还与治疗的持续抗病毒应答有关，HBsAg消失的患者在停止治疗后复发风险低。 在选定主要终点后，仍需要次要终点数据的支持，包括必要的组织学、病毒学、血清学、生化学及联合指标。需要计算各指标的应答率及经时变化，同时进行事件及发生时间分析（例如病毒反弹包括耐药及发生时间分析、应答发生时间分析、疾病缓解发生时间分析等）。 每个研究都应当有足够把握度以显示试验药物的有效性（非劣效或优效）。要根据具体情况和统计学原则确定合理的界值，保证足够的样本量，并要详细说明确定的依据。另外，在确定样本量时，还必须考虑安全性评价的需要。 对所有人群的研究结果包括意向治疗人群（ITT）、符合方案人群（PPS）和亚组人群的结果均应进行分析。 （五）随访评价 用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒新药进行注册时，建议确定可以暂时停止治疗的时间点，制订终止治疗的明确标准和阐明整个系统性随访持续时间的理由。 一般情况下，对于达到治疗目的而停药的受试者，应进行治疗结束后24～48周持久应答的随访评价，评价指标仍采用病毒学、血清学、生化学和/或组织学应答指标。对于核苷类似物，患者用药48周时达到治疗目的而停药者可能并不多，因此对患者的随访评价在上市后应继续进行，在申请再注册时提供随访结果，以得到对药物评价的完整的数据。 建议在批准上市后继续进行长期抗病毒治疗临床转归的临床实践队列研究，应当随访和分析肝衰竭、HCC和肝脏相关性死亡的发生率。 上市后应通过恰当的临床试验进行长期随访，以此评价持久应答的长久性和肝脏相关性并发症的发生率，对此在进行申请注册时应做出计划并详细说明。 （节选） |
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