摘要 目的: 了解乙型肝炎肝硬化患者的肝脏相关死亡风险及比较不同年龄别和性别肝病相关死亡风险的差异。 方法: 基于北京市住院病案首页数据库和北京市死因登记系统，纳入2008年至2015年北京市乙型肝炎肝硬化住院患者，所有患者的生存信息均追踪至发生肝脏相关死亡事件或到2019年12月31日为止。采用Kaplan-Meier法计算肝硬化患者肝脏相关死亡事件累积发生率，采用Cox回归模型分析年龄-性别交互作用对肝脏相关死亡事件发生风险的影响。 结果: 共纳入16 738例乙型肝炎肝硬化患者，其中代偿期13 969例（83.46%），失代偿期2 769例（16.54%）。代偿期肝硬化患者3、5、8年肝硬化并发症病死率为10.84%、12.70%、14.37%；失代偿期患者分别为16.70%、19.02%和20.73%。代偿期肝硬化患者3、5、8年肝癌病死率分别为5.24%、7.49%和10.25%；失代偿期患者分别为9.01%、11.16%和13.50%。肝硬化患者肝脏相关死亡风险随年龄增长而增高。年龄< 60岁时女性肝硬化患者肝硬化并发症死亡风险低于男性，年龄60～69岁时男女性患者肝硬化并发症死亡风险接近，年龄≥70岁时女性患者肝硬化并发症死亡风险超过男性；而女性患者在多数年龄段肝癌死亡风险均低于男性。 结论 : 年龄与肝硬化患者肝脏相关死亡风险呈正相关；女性是肝硬化患者肝癌死亡的保护因素，而对肝硬化并发症死亡风险的保护作用随着年龄增长而逐渐消失。 正文: 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎疾病进展的晚期阶段[1-2]。进展到该阶段后，患者发生腹水、食管胃静脉曲张出血、肝性脑病等失代偿期并发症，以及肝细胞癌和/或死亡等不良转归的风险大大提高[3]。既往研究提示，未经治疗的乙型肝炎肝硬化患者的5年生存率仅为55%～85%[4-6]。随着抗病毒治疗率的提高及生活方式的改变，乙型肝炎肝硬化患者的不良转归发生率可能发生变化[7]。然而，由于观察时间所限，既往关于乙型肝炎肝硬化临床预后的研究多以替代终点指标[如丙氨酸转氨酶（ALT）复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率等][8-9]，或肝硬化失代偿期和肝细胞癌等疾病进展类指标为主[10-11]，而以肝脏相关死亡事件为主要结局的临床研究较少。此外，关于年龄和性别等宿主因素对肝硬化患者抗病毒治疗预后的影响尚不清楚。 因此，本研究利用北京市住院病案首页数据库和北京市死因登记系统的数据，分析了乙型肝炎肝硬化患者不同年龄别和性别的肝病相关死亡风险。 资料与方法: 1．研究对象： 所有资料均来源于包括北京市130多家医院住院患者出院信息的住院病案首页数据库。纳入标准为：（1）出院诊断为乙型肝炎肝硬化，国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD-10）编码K74.6；（2）出院时间为2008年1月1日至2015年12月31日间；（3）年龄≥18岁。排除标准为：（1）合并恶性肿瘤；（2）到达医院时已死亡；（3）年龄或性别等人口学信息缺失。 2．伦理批准： 本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准（2016-P2-024-01)，患者免知情同意。 3．结局指标： 肝脏相关死亡信息来自北京市死因登记系统，检索时间至2019年12月31日。研究结局指标为肝硬化并发症死亡（失代偿性肝硬化或肝衰竭死亡）和肝癌死亡。采用ICD-10编码K74.6和K72.9检索肝硬化并发症死亡，C22.0和C22.9检索肝癌死亡。 所有研究对象的生存信息均追踪至出现结局事件，或到2019年12月31日为止。发生死亡事件的患者，生存时间是入院日期和死亡日期之间的时间间隔；未发生死亡事件的患者，生存时间是入院日期和2019年12月31日之间的时间间隔。 4．统计学方法： 计量资料以均数±标准差（图片）或中位数[四分位间距]表示，根据其正态分布情况，组间比较采用方差分析或非参数检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法计算肝硬化代偿期和失代偿期患者肝脏相关死亡事件的累积发生率，组间比较采用Log-rank对数秩检验。 计算不同年龄别和性别肝硬化患者中肝脏相关死亡事件的发生比例，采用Cox等比例风险回归模型评估性别对肝脏相关死亡风险影响的风险比（hazard ratio，HR）以及95%可信区间（confidence interval，CI）。进而，以40岁以下的男性患者为参照组，构建Cox回归模型评价年龄-性别交互作用对肝脏相关死亡风险的影响。考虑到男女性的预期寿命不同，基于2008年至2015年的人口统计年鉴[12]，构建Cox回归模型时调整了一般人群中各年龄段的男女性别比，以期校正预期寿命对生存的影响；同时对代偿期肝硬化患者的分析进一步调整伴随静脉曲张的情况。 应用SAS 9.4软件进行统计分析，P < 0.05为差异有统计学意义。 结 果: 1．患者基线特征： 研究最终纳入16 738例乙型肝炎肝硬化患者，其中代偿期肝硬化患者13 969例（83.46%），失代偿期肝硬化患者2 769例（16.54%）。中位随访时间为7.04（4.92～9.17）年，其间共有2 461例患者（14.70%）发生肝硬化并发症而死亡，1 603例患者（9.58%）发生肝癌死亡。乙型肝炎肝硬化患者的基线特征见表1，代偿期和失代偿期肝硬化患者的平均年龄分别为55.13岁和55.91岁，男性占比分别为63.53%和65.58%。（表1）
2．肝硬化患者肝脏相关死亡事件的累积发生率： 失代偿期肝硬化患者发生肝硬化并发症死亡、肝癌死亡的风险，显著高于代偿期肝硬化患者（P < 0.001）。代偿期肝硬化患者3、5、8年肝硬化并发症病死率分别为10.84%、12.70%和14.37%；失代偿期肝硬化患者分别为16.70%、19.02%和20.73%。代偿期肝硬化患者3、5、8年肝癌病死率分别为5.24%、7.49%和10.25%；失代偿期肝硬化患者分别为9.01%、11.16%和13.50%（图1）。
3．不同年龄别肝硬化患者肝病相关死亡风险变化趋势： 代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者3、5、8年的肝硬化并发症死亡风险均随着年龄的增长而增高，特别是年龄≥60岁后增长迅速，两者趋势相似。代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者3、5、8年的肝癌死亡风险随着年龄增长呈平稳上升，但失代偿期肝硬化患者的肝癌死亡风险在50岁之后基本保持稳定（图2）。
4．性别对肝脏相关死亡风险的影响： 乙型肝炎肝硬化患者中，女性肝硬化并发症病死率高于男性（代偿期和失代偿期分别增加5.11%和9.60%）。各年龄段的变化趋势显示，年龄< 60岁时女性肝硬化并发症死亡风险低于男性（代偿期HRs：0.82～0.88；失代偿期HRs：0.55～0.72）；年龄≥60岁时女性肝硬化并发症死亡风险高于男性（代偿期HRs：1.22～1.29；失代偿期HRs：1.21～1.30）（表2）。
乙型肝炎肝硬化患者中，女性肝癌病死率低于男性（代偿期和失代偿期分别降低2.76%和4.96%），在多数年龄段也基本呈相似趋势。 5．年龄-性别对肝病相关死亡风险的交互作用： 年龄-性别交互作用的分析结果提示，年龄< 60岁时，同年龄组女性患者肝硬化并发症死亡风险低于男性；年龄60～69岁时男女性患者肝硬化并发症死亡风险接近；年龄≥70岁时，女性患者肝硬化并发症死亡风险显著增高，并超过年龄匹配的男性[代偿期：14.43（95% CI：6.93～30.07)对比6.43（95% CI：2.89～14.30）；失代偿期：25.55 （95% CI：4.63～140.91）对比15.43（95% CI: 2.50～95.33）]。除年龄≥70岁失代偿期肝硬化患者外，其余年龄组肝硬化女性患者肝癌死亡风险均低于男性（图3）。
讨 论 本研究发现代偿期肝硬化患者3～8年肝硬化并发症病死率为10.84%～14.37%，肝癌病死率为5.24%～10.25%；失代偿期肝硬化患者3～8年肝硬化并发症病死率为16.70%～20.73%，肝癌病死率为9.01%～13.50%。在年龄< 60岁肝硬化患者中，女性肝硬化并发症死亡风险低于男性，年龄60～69岁时男女性患者肝硬化并发症死亡风险接近，在年龄≥70岁时女性肝硬化并发症死亡风险高于男性；而女性患者在多数年龄段肝癌死亡风险均低于男性。 本研究所发现的肝脏相关病死率高于既往基于欧美人群、非洲人群及来自东亚地区的报道[5]。例如，Papatheodoridis等[13]报告白种人肝硬化患者的3、5、8年肝脏相关病死率分别为2.2%，3.9%和5.9%。Fattovich等[14]研究也提示，在平均随访6.2年里，代偿期肝硬化患者肝脏相关病死率为3.3%。基于非洲人群的研究也提示代偿期和失代偿期肝硬化患者2年病死率分别为1.6%和29.9%[15]。这些结果的差异，可能与本研究纳入的均为住院患者，病情相对较重有关。这提示，即使接受了抗病毒治疗，发展到肝硬化阶段后不良转归的发生风险仍然较高。因此，尽早开始病毒治疗，特别是在发生肝硬化之前抗病毒治疗，对于降低乙型肝炎相关的疾病负担有重要意义。 本研究也提示，年龄增长与肝硬化并发症、肝癌死亡风险显著相关，这与既往研究一致。无论是在未经治疗还是在经过治疗的乙型肝炎患者中，年龄均是不良转归发生的独立危险因素。其机制可能是年龄可能反映了HBV感染的时间长短，也可能是年龄与其他合并疾病的关系密切[16-17]。因此，通过实施有效的筛查计划，早诊断、早治疗，以及进行必要的疾病进展监测可有效降低乙型肝炎肝硬化患者的死亡风险。 本研究还发现年龄< 60岁肝硬化患者中，女性肝硬化并发症死亡风险低于男性；年龄60～69岁时男女性患者肝硬化并发症死亡风险接近；年龄≥70岁时女性肝硬化并发症死亡风险高于男性，提示女性对肝硬化并发症死亡风险的保护作用在高龄肝硬化患者中逐渐消失，这与我们既往报道相似[18-19]。目前，这种性别差异的潜在机制尚不完全清楚，有学者认为可能与雌性激素通过影响HBV免疫应答，而减缓肝病疾病的进展有关[20-21]。因此，建议密切关注老年女性乙型肝炎患者的病情进展。但是本研究发现男性肝硬化患者在多数年龄段的肝癌死亡风险均高于女性，对其可能机制尚无满意解释，但提示需要对男性肝硬化患者进行更严密的临床监测。 由于本研究未获得研究对象的实验室检测数据，故无法分析相关因素的影响；由于未获得其他死因数据，故无法采用竞争风险模型来排除其他死因对研究结果的影响。然而，本研究基于较大的样本量，希望能够基本反映年龄和性别对乙型肝炎肝硬化患者远期肝脏相关死亡风险的影响，从而为针对不同患者制定监测和治疗策略提供依据。 综上所述，本研究发现乙型肝炎肝硬化患者3～8年肝硬化并发症发生率、肝癌病死率仍较高。年龄、性别与肝硬化患者肝脏相关死亡风险相关，女性是肝硬化患者肝癌死亡的保护因素，而对肝硬化并发症死亡风险的保护作用随着年龄增长而逐渐消失。 |
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