上海交通大学医学院附属新华医院 陈镜宇 范建高 【摘要】全球非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率随着肥胖的流行而显著增加。关于推荐低脂肪高碳水化合物饮食的膳食指南和膳食宏量营养素在代谢性疾病发病中的作用存在争议。这篇综述讨论膳食脂肪和碳水化合物（包括游离糖）是否以及如何不同地影响肝脏脂肪蓄积，特别是肝脏甘油三酯（IHTG）含量，这一热点问题。着眼于人类的证据，作者检查了稳定同位素研究的数据，阐明了宏量营养素如何调节IHTG的合成和排泄、改变生物活性脂质库以及影响胰岛素的敏感性。此外，回顾了有关NAFLD患者饮食习惯的横断面研究和改变饮食宏量营养素对IHTG影响的随机对照试验。令人惊讶的是，迄今为止的证据显示不同的游离糖对脂代谢的影响并无显著差异，葡萄糖和果糖在能量过剩的情况下都会增加IHTG。饱和脂肪比多不饱和脂肪或单不饱和脂肪更能提高IHTG，且对胰岛素敏感性有不良影响，这可能部分由于神经酰胺合成增加所致。综上所述，这些研究数据支持通过减少游离糖、精制碳水化合物和饱和脂肪的含量的饮食来治疗NAFLD。 众所周知，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个复杂的临床病理表型，主要包括单纯性肝脂肪变（非酒精性脂肪肝，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关进展期肝纤维化（纤维化3-4期）和肝硬化（纤维化4期）。NAFL的定义是5-10%以上的肝细胞出现大泡性脂肪变或肝内甘油三酯（IHTG）含量超过5.5%，全球NAFL的患病率平均为25%。NASH的确诊需要肝活检，其患病率估计为1.5-6.5%。基于一项小型配对肝活检研究的荟萃分析，NAFL和NASH患者肝纤维化进展一级分别约需14年和7年。各个阶段的纤维化都会增加全因死亡率和肝病死亡率，但是一项基于全球数据的系统综述显示NAFLD患者每1000人年肝病死亡率（0.77）远低于心血管疾病（CVD）死亡率（4.79）和全因死亡率（15.44）。NASH增加了每1000人年肝病死亡率（11.77）和全因死亡率（25.56）的绝对风险。NAFLD与代谢综合征组分关系密切，并独立于肥胖促进CVD和2型糖尿病（T2DM）的发病。这些研究数据表明NAFLD的干预措施需要兼顾防治肝脏疾病和代谢心血管危险因素。 2021年7月13日，芬兰Yki-Järvinen教授等在消化病学影响因子排名第一的SCI期刊《自然胃肠肝病学综述》Nat Rev Gastroenterol Hepatol发表Dietary carbohydrates and fats in nonalcoholic fatty liver disease的综述。发表这篇综述的目的主要是利用临床研究数据来解决肝脏脂肪蓄积的问题，即IHTG是否主要由于饮食摄入过量卡路里所致或者特定的糖或脂肪对于肝细胞脂肪变是否更重要。为了评估这个问题，作者首先回顾了NAFLD患者饮食习惯和模式的横断面数据；然后，讨论了NAFLD时IHTG合成和处理途径发生了怎么样的改变以及如何受膳食宏量营养素调节的？具体涉及宏量营养素调节IHTG合成和处理、改变生物活性脂质库以及影响胰岛素敏感性机制的研究。最后，作者系统复习了一些随机对照研究探讨改变饮食碳水化合物和脂肪含量，或者改变膳食脂肪（饱和脂肪、单不饱脂肪及多不饱和脂肪）或糖（特别是葡萄糖和果糖）的类型，对IHTG的影响。 这篇系统综述的结果表明，NAFLD的流行与膳食能量特别是以添加糖的形式摄入增加有关。减少能量摄入与NAFLD患者体重减轻成正相关，且可有效逆转肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。比较宏量营养素组成和不同类型脂肪质量对NAFLD影响的研究现仅限于观察IHTG水平的变化，尽管研究者做了很好的质控，但研究的样本量较小且大多持续时间较短。这些研究的结果一致表明，不管有无NAFLD，高能量的高脂肪低碳水化合物饮食比同等高热量的低脂肪高碳水化合物饮食更能增加IHTG。从现有的证据来看，这种影响很可能是由于饱和脂肪的高摄入量，而单不饱和脂肪对IHTG的影响很小。富含饱和脂肪的饮食比富含多不饱和脂肪酸或单不饱和脂肪酸的饮食更能增加IHTG，而地中海饮食似乎有利于防治NAFLD。由饱和脂肪酸形成的神经酰胺参与了高饱和脂肪饮食相关IHTG增加和胰岛素抵抗的发生。高能量的高碳水化合物饮食也能增加IHTG含量，但其效果略逊于等能量的高饱和脂肪饮食。理论上，果糖的代谢比葡萄糖对肝脏的有害影响更大，但在人体干预试验中并没有显示出两者的差异；在能量过剩的情况下，葡萄糖和果糖都会增加IHTG。 综上所述，现有的研究结果支持使用减少糖、减少精制碳水化合物以及减少饱和脂肪含量的饮食。虽然低能量饮食肯定会减少IHTG，但含有来自植物来源的多不饱和脂肪酸以及多不饱和脂肪酸的等能量地中海饮食也有利于减少IHTG和改善心脏代谢风险因素。鉴于NAFLD及其相关T2DM和CVD的高患病率，迫切需要进行大型多中心研究，需要有足够数量的NAFLD患者参与，并有足够长的干预时间来确定可以预防或扭转这些慢性疾病的饮食结构。 【关键点】全球NAFLD的流行与膳食能量以及游离糖和精制碳水化合物的摄入增加相平行；糖类通过脂质从头合成产生的饱和脂肪有助于NAFLD的形成。全球许多发达国家和地区膳食饱和脂肪远远超过推荐的10%的能量上限，而这事关心血管疾病和NAFLD的发病。与欧洲肝病学会不同，美国肝病学会就NAFLD患者宏量营养素的摄取没有任何推荐意见，只是强调需要进一步的以肝组织学改善作为终点的前瞻性长期临床试验。现有的临床试验显示富含饱和脂肪的高脂肪低碳水化合物饮食比低脂肪高碳水化合物饮食群体IHTG更高。富含饱和脂肪的饮食比富含多不饱和脂肪或单不饱不脂肪饮食群体增加更多的IHTG；神经酰胺可能有助于饱和脂肪诱导的代谢和心血管不良结局的发生。目前有限的资料支持应用低饱和脂肪但富含单不饱和脂肪和膳食纤维的地中海饮食治疗NAFLD。 【存在的问题与研究设计】在不影响体重的情况下不同的宏量营养素对NAFLD和心血管危险因素的长期影响？不同种类的脂肪以及低糖和/或低精制碳水化合物饮食对NAFLD和CVD发病风险的长期影响？研究方向：足够样本量的多中心临床试验比较持续数月（而不是几周）的等能量的低脂肪高碳水化合物饮食与高脂肪低碳水化合物饮食对影像学定量的肝脏脂肪含量和纤维化的影响，以及心血管代谢风险相关指标的变化；在不改变膳食宏量营养素组成的情况下，前瞻性长期队列研究探讨不同脂肪种类膳食或者减少糖和精制碳水化合物摄入对IHTG和CVD风险的影响。 |
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