扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见

　　扩大对慢性乙型肝炎患者治疗的前提是 ：尽早发现HBsAg 阳性、有潜在疾病进展风险和需要治疗的患者。据估算，我国当前一般人群中 HBsAg 流行率为 6.1%，约有 8 600 万 HBsAg 阳性者，他们存在肝脏疾病进展和发生HCC 的潜在风险。因此，在一般人群中筛查 HBsAg，有利于发现需要治疗的患者，有利于预防HBV 感染，成本效益比高 。近年来，实时定量PCR 作为高灵敏度检测HBV DNA 技术在我国越来越普及，在很多地区已被纳入医保报销范围。与既往试剂 HBV DNA 检测下限高达 500 ～ 2 000 IU/ml 不同，目前高灵敏实时定量 PCR 的检测下限已降低至 10～20 IU/ml。对筛查出的HBsAg 阳性者，以及已经开始抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，采用高灵敏的实时定量PCR 方法检测 HBV DNA，有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案 。

推荐意见1

对一般人群，特别是 HBV 高危人群，如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV 感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗 HCV 药物治疗者等应进行HBsAg 筛查，做到应筛尽筛。

推荐意见2

对 HBsAg 阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量 PCR检测 HBV DNA (检测下限为10～20 IU/ml)。

　　1.在未经治疗的患者中，降低启动抗病毒治疗的丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT) 阈值 ：我国 2019 年制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》指出 ：血清 HBV DNA 阳性、ALT 持续异常[> 正常值上限 (upper limits of normal，ULN) ] 且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。对于ALT 异常值的判定，我国大多采用的是高于参考值区间上限，即 18 岁以上男性 > 50 U/L、女性 > 40U/L (不加入 5'- 磷酸吡哆醛)，男性 > 60 U/L、女性 > 45U/L(加入 5'- 磷酸吡哆醛)。国内外多项研究结果表明，HBV 感染者的 ALT 水平与肝脏炎症和纤维化程度相关。即使在正常参考值区间内，ALT 较高也提示有肝脏炎症和纤维化。我国一项对 327 例HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者多因素回归分析提示，ALT > 20 U/L 的患者肝脏有显著炎症坏死和纤维化的风险增高(OR = 2.579)。一项包括 2 991 例慢性乙型肝炎患者国际多中心大型队列研究 (SONIC-B) 也提示，即使ALT 在正常值上限以内，炎症活动度也与 ALT 水平有关。另有研究结果表明，即使 ALT 在正常参考值区间内，HBV 感染者的ALT 水平也与肝病相关终点事件包括HCC的发生相关。中国台湾的 REVEAL 研究，分析3 340 例未经抗病毒治疗的慢性 HBV 感染患者，发现与基线ALT 水平 < 15 IU/L 的患者相比，ALT 为 15 ～ 44 IU/L 的患者 HCC 发生风险更高 (粗HR = 2.45，CI ：1.74 ～ 3.46)。此外，一项来自中国香港的前瞻性队列研究对 3 233 例慢性 HBV 感染患者随访 46.8 个月，结果显示，与 ALT <0.5 × ULN 的患者相比，ALT 在 0.5 × ULN ～ 1.0 × ULN (男性 53 U/L、女性 31 U/L) 的患者发生腹水、自发性腹膜炎、食管胃静脉曲张、肝性脑病及HCC 等肝脏相关并发症的比例更高 (P < 0.0001)。关于ALT 参考值区间和开始治疗阈值的研究也较多。意大利一项研究从9221 名初次供血员中选出 3 927 人作为确定 ALT ULN 的对象，在充分考虑可能影响血清 ALT 水平各种因素的情况下，最终确定 ALT ULN 为男性 30 U/L、女性 19 U/L。近年来多项包括亚洲地区在内的国际指南大多建议降低开始抗病毒治疗的ALT 阈值。其中，2007 年和2016 年 AASLD 指南、2013 年 NICE 指南、2020年东亚专家意见均建议，把启动抗病毒治疗的ALT 阈值确定为男性 30 U/L、女性 19 U/L，以减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC 及肝病相关死亡。需要注意的是，ALT 最好采用全自动分析仪检测，1 年内连续随访 3 次以上，每次至少间隔 3 个月。而且需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染及酒精性肝病、代谢相关性脂肪性肝病、药物性肝损伤和自身免疫性肝病等其他肝脏疾病对ALT 的影响。

推荐意见3

对于血清 HBV DNA 阳性，ALT 持续高于治疗阈值 (男性30 U/L、女性 19 U/L)，1 年内连续随访 3次以上，每次至少间隔 3 个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

　　2.在未经治疗的患者中，强化对有疾病进展风险 (家族史、年龄、肝脏显著炎症或纤维化) 患者的抗病毒治疗：我国 2019 年版慢性乙型肝炎防治指南指出 ：“血清 HBVDNA 阳性、ALT 正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄 > 30 岁者，建议抗病毒治疗”。但近期较多研究和已发布的国外指南均指出，有HBV 相关肝硬化或HCC 家族史或年龄 > 30 岁，分别是疾病进展的两个独立危险因素，符合其中之一者即可作为启动抗病毒治疗的适应证， 而不需两者兼备 。美国一项大型队列研究对8539例慢性乙型肝炎患者随访了 12 年，317 例出现HCC ；对于没有肝硬化的 HCC 慢性乙型肝炎患者，种族和家族史是独立危险因素，有家族史患者发生 HCC 的比值比 (odds ratio，OR) 是 32.9 倍。一项基于中国卫生统计年鉴资料的研究也提示，> 30 岁人群的病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡相对危险性明显升高。此外， 尽管肝组织学检查仍然是肝脏炎症和纤维化诊断的金标准，但越来越多的临床研究结果提示，血清指标、肝脏瞬时弹性测定和核磁共振弹性测定等影像学技术也可以较好地反映肝纤维化程度。如果以APRI ≥ 1.5，或 FIB-4 ≥ 3.25，或肝脏硬度值≥ 9.4 kPa 作为诊断界值，对Metavir ≥ 2 期或者 Ishak ≥ 3 期的显著纤维化的灵敏度、特异度和精确度均可达到或接近 80%。

推荐意见4

对于血清 HBV DNA 阳性者，无论 ALT 水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗 ：(1) 有乙型肝炎肝硬化或 HCC 家族史 ；(2)年龄 > 30 岁 ；(3) 无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症 (G ≥ 2) 或纤维化 (F ≥ 2)。

　　3.在未经治疗的患者中，积极治疗有疾病进展风险的“不确定期”慢性HBV 感染者 ：慢性 HBV 感染的自然史一般分为免疫耐受期 (HBeAg 阳性慢性HBV 感染)、免疫清除期 (HBeAg 阳性慢性乙型肝炎)、免疫控制期 (HBeAg 阴性慢性 HBV 感染) 和再活动期 (HBeAg 阴性慢性乙型肝炎) 4 期。国内外慢性乙型肝炎指南抗病毒治疗适应证主要是针对HBeAg 阳性或阴性的慢性乙型肝炎或肝硬化患者，对免疫耐受期和免疫控制期一般不推荐治疗。但多项研究发现，对不少患者无法准确区分免疫耐受期和HBeAg 阳性慢性乙型肝炎，也无法准确区分免疫控制期和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。在所谓“免疫耐受期”和“免疫控制期” 人群中，仍有较多患者存在疾病进展。

　　有研究结果显示，约 40% 的患者无法明确归于上述 4 期，故被称为“不确定期”慢性 HBV 感染者。具体定义为 ：未经治疗的慢性 HBV 感染者随访 1 年，其 HBV DNA 和 ALT 模式不同于 4 个传统的慢性 HBV 感染分期。庄辉教授对 2 个队列的研究结果也指出不确定期的比例很高：在 179 例 HBeAg 阳性、HBV DNA 高水平、ALT 持续正常的所谓免疫耐受期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维化 ≥ G2/F2 的“不确定期”占 57.5%～81.8% ；在 327 例HBeAg 阴性、HBV DNA 较低水平、ALT 持续正常的所谓非活动期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维化 ≥ G2/F2 的“不确定期”占 51.6%～74.5% ；791 例 HBV 感染者随访 6 个月、检测 2 次或以上 ALT，经肝活检明确为不确定期者占 37.4%。

　　值得注意的是，“不确定期”的慢性乙型肝炎疾病进展的风险仍然较高。在近期发表的一项 3 366 例慢性乙型肝炎患者的研究中，38.7% 为不确定期，随访 10 年发现，不确定期患者 HCC 累积发生率为 2.7%，是非活动期患者的 4.5 倍 ；10 年随访中一直处于不确定期患者的 HCC 累积发生率为 4.6%，是一直处于非活动期患者的 9.6 倍；这些结果提示， 如果不给予抗病毒治疗，不确定期患者发生HCC 风险显著增加。

推荐意见5

对于随访 1 年以上，HBV DNA 和ALT 模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者， 建议抗病毒治疗。