2022年10月27日，由中联肝健康促进中心主办，“消化界”组织策划，基立福医药科技(上海)有限公司支持，“肝硬化及其并发症规范化诊疗国际学术交流会”在线上如期举行，国内外肝病领域的专家学者齐聚一堂，从多角度深度探讨肝硬化合并严重感染相关热点话题，助力临床医生建立肝硬化合并严重感染的规范化诊治理念，在肝硬化及其相关并发症的诊疗中做出合理决策，改善肝硬化患者预后，为更多肝脏疾病患者保驾护航。 本次会议由北京大学第一医院徐小元教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授共同担任大会主席，西班牙巴塞罗那大学附属医院肝脏中心 Javier Fernandez教授、西班牙巴塞罗那大学医学健康科学院生物医学系Joan Claria教授以及复旦大学附属华山医院张文宏教授担任特邀嘉宾，多位肝病领域的专家学者就肝硬化合并严重感染的热点话题进行分享讨论。此次学术会议内容精彩丰富，深受临床医生的关注和喜爱。 会议伊始，徐小元教授首先进行致辞。徐教授表示，本次活动是“肝硬化及其并发症规范化诊疗国际学术交流会”系列活动的第二期，也再次感谢基立福公司为我们广大医生提供了非常好的平台。
徐小元教授致辞 基立福东亚区事务总监Esther Fages Contel提到，全球范围内有上亿人受到肝硬化的影响，而其中将近50%的肝硬化患者在中国。肝硬化及其相关并发症严重影响患者的生活质量，并给患者、医疗机构和社会带来沉重的负担。此次会议汇集了众多国内外专家学者，相信这是一个非常好的机会支持中国肝硬化及其相关并发症的治疗进展。
Esther Fages Contel致辞 在“国际前沿”学术部分，来自西班牙的Javier Fernandez教授就自发性细菌性腹膜炎（SBP）的治疗进展进行了详细的阐述。肝硬化细菌感染的发病率高，为32-39%，且在ICU中的发病率更是高达59%，SBP是肝硬化细菌感染最常见的感染类型。很多因素与肝硬化细菌感染的发生相关，包括肝硬化相关免疫功能障碍、肠道屏障功能障碍、肠道菌群、临床因素和遗传因素，其中因肠道细菌过度生长导致菌群失调这一因素尤为重要。在菌群失调的情况下，肠黏膜通透性增加，导致细菌移位发生，发生移位的细菌和细菌产物通过Toll样受体和炎症小体激活先天免疫系统，产生大量的炎症细胞因子，并导致随后的肝脏损伤。 根据2019年国际腹水俱乐部（ICA）进行的一项全球调研数据，在肝硬化患者中多重耐药细菌的流行率为34%，多重耐药菌的流行率在不同的区域有明显的差异，亚洲的流行率最高。延迟或者不充分的初始经验性抗生素治疗均会导致死亡率增高。经验性抗生素治疗策略不仅要考虑肝硬化患者的感染类型（SBP，尿路感染、肺炎或蜂窝织炎）、感染来源（社区获得性感染或院内感染），也需要因地制宜，并遵循降阶梯原则。 白蛋白是一种有效治疗和预防肝硬化SBP的药物，这主要与白蛋白可以通过扩充血容量和改善内皮细胞功能障碍，最终改善循环功能障碍这一作用机制相关。一项RCT研究数据显示，白蛋白（第一天1.5g/kg体重，第三天1.0g/kg体重）联合抗生素治疗有效预防SBP患者发生肝肾综合征，并且改善期短期生存率。ANSWER研究数据显示，长期使用白蛋白可预防SBP的发生。对于肝硬化非SBP感染患者，白蛋白可以预防院内感染的发生。 白蛋白的剂量对肝硬化合并低白蛋白血症患者的治疗也会产生重要影响。PRECIOSA初步研究数据显示，肝硬化患者的循环功能障碍和全身性炎症极其不稳定，血浆肾素水平和白介素6水平出现了强烈而可逆的峰值。高剂量白蛋白使用（每周1.5g/kg体重，维持12周）可使血清白蛋白水平正常化，并稳定肝硬化患者的循环功能障碍和全身性炎症。
Javier Fernandez教授授课 Joan Claria教授对白蛋白在肝硬化治疗中的抗炎作用进行了分享。他表示PRECIOSA初步研究和INFECIR-2研究的数据提示，白蛋白输注可作为减轻急性失代偿性（AD）肝硬化患者全身炎症反应的新兴治疗方法。 体外研究和动物研究证实，白蛋白在新生儿Fc受体（FcRn）介导下内化至白细胞囊泡中，通过干扰内涵体间隔中胞嘧啶磷酸鸟嘌呤二脱氧核苷酸基序（CpG-DNA）-Toll样受体9（TLR9）这一信号通路，阻断CpG-DNA诱导的细胞因子的表达和释放，最终产生抗炎作用，这与白蛋白提高胶体渗透压和清除作用无关，而是源于白蛋白独特的分子结构。白蛋白在有效减少白细胞释放细胞因子的同时，并不损害白细胞本身的免疫防御功能。 白蛋白还能保护组织免受细胞因子导致的炎症损伤。在活体外精密干切片（PCLS）试验和体外原生肝细胞培养试验中证实，白蛋白通过抑制溶酶体内组织蛋白酶B的外漏，进而减少线粒体细胞色素C的释放并降低半胱氨酸蛋白酶3的活性，对由肿瘤坏死因子α（TNFα）介导的肝细胞损伤产生了保护作用，这同样与白蛋白的清除作用无关。 观察人血白蛋白对AD肝硬化患者血脂谱影响的最新研究显示，与健康受试者相比，促炎症消退脂质介质在AD肝硬化患者的白蛋白中含量较低。给予外源性人血白蛋白后，患者体内的前列腺素类炎症介质的水平降低，同时白蛋白诱导15-脂氧合酶的表达，以及15-HETE和17-HDHA等具有抗炎和促进炎症消退作用的脂质介质的释放。
Joan Claria教授授课 张文宏教授在“中国之声”学术部分对在肝病患者这一特殊群体中，COVID-19的影响以及COVID-19疫苗的接种情况进行了详细介绍。张文宏教授指出，肝硬化合并COVID-19感染患者的死亡率显著高于非肝硬化患者，在今年3月份上海经历的奥米克戎感染疫情中，除高龄（年龄＞80岁）外，合并基础肝病是奥米克戎感染进展为严重/危重的风险因素之一。 在肝硬化人群中进行的灭活COVID-19疫苗接种安全性和免疫原性研究数据提示，虽然灭活疫苗的安全性获得了满意的结果，但是免疫原性却低于健康人群，特别是Child-Pugh评分B级和C级的失代偿性肝硬化患者，COVID-19疫苗接种之后的免疫反应性更低。在慢性乙肝病毒感染、原发性肝癌和肝移植人群中，关于COVID-19疫苗接种的安全性和免疫原性研究获得了相似的结果。 随着新出现的新冠病毒变种和疫苗接种后抗体的减少，第三剂COVID-19强化疫苗现在被认为是一种有效的策略。在健康人群中接种COVID-19强化疫苗已被验证具有良好的安全性和免疫原性。现在，在慢性肝病人群中，接种COVID-19强化疫苗的安全性和免疫原性的多中心研究（NMCID-CHESS 2201）也已经展开。
张文宏教授授课 在专题讨论环节，北京大学第一医院刘建湘教授针对肝硬化患者补充白蛋白需要达到的最佳血清白蛋白水平进行了提问。北京大学第一医院徐京杭教授提问了白蛋白对肝硬化合并真菌感染的治疗。四川大学华西医院杨丽教授就发生二重感染的肝硬化合并SBP或肺部感染患者的白蛋白使用提出了问题。福建医科大学孟超肝胆医院黄祖雄教授表示在肝硬化SBP患者治疗中，国内外的白蛋白用量存在较大差异，特别在中国的基层医院，多会采取小剂量白蛋白（10-20g/天）持续使用7-10天这种治疗方案。肝硬化患者的有效白蛋白浓度明显降低，因此对于合并低白蛋白血症的肝硬化感染患者，在进行抗感染治疗时，还需要考虑到抗生素剂量的调整。 Javier Fernandez教授认为在通过输注人血白蛋白来改善失代偿性肝硬化患者低白蛋白血症时，至少需要将患者的血清白蛋白水平纠正至正常范围内。在抗感染治疗时低血清白蛋白水平会影响抗生素治疗的疗效，但不能将单独使用白蛋白作为抗感染治疗的手段。肝硬化真菌感染并没有细菌感染常见，目前尚无在这一类人群中有关白蛋白治疗的研究，最重要的仍然早期给予适当的抗菌治疗。在肝硬化合并肺部感染患者中，考虑到肺水肿发生的风险，并不会进行白蛋白的输注。肝硬化合并SBP或肺部感染均不会输注免疫球蛋白。只在行血浆置换的慢加急性肝衰竭患者中会考虑给予免疫球蛋白。 吉林大学第一医院高沿航教授表示酒精性肝病患者发生感染的几率是正常人群的3倍以上。酒精性肝病合并感染和低白蛋白血症时，会进一步导致急性失代偿和慢加急性肝衰竭的发生。在酒精性肝病合并感染的治疗时，白蛋白可以发挥一定的抗炎作用，但是感染的预防更需要引起临床医生的重视，需要探索更多有助早期感染诊断的指标和方法。 北京大学人民医院饶慧瑛教授表示在肝硬化患者诊断SBP时就需要积极进行白蛋白的输注，在合并肝肾综合征、急性肾损伤或血清胆红素高的患者中，白蛋白输注可以给患者带来更大的获益。对于失代偿性肝硬化合并顽固性腹水的患者，在行腹腔穿刺大量放腹水时，也需要积极进行白蛋白输注。关于中国肝硬化人群长期使用白蛋白的具体方案，如白蛋白的剂量和频次、除血清白蛋白水平这一指标外其它指导白蛋白输注的指标，还需要进一步的探索。 上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授表示在失代偿性肝硬化患者的治疗中白蛋白是一个至关重要的药物，通过此次会议拓展了对白蛋白的认知，了解到白蛋白除提高胶体渗透压以外，还具备其它如免疫调节、抗炎等丰富的生理功能。 南开大学人民医院韩涛教授表示在肝硬化患者中感染的预防至关重要，但是白蛋白的剂量和疗程仍需进一步探索。海南省人民医院吴彪教授表示白蛋白在肝硬化并发症治疗中使患者明显获益，改善肝硬化患者的预后，有明确的循证医学证据的支持。
最后，特邀嘉宾张文宏教授表示肝硬化患者是非常值得探索的一类人群，期待将来有更多一起合作研究的机会。Javier Fernandez教授期待将来探索到更多白蛋白使用的适应症和机制，未来一年内会有最新的关于长期使用白蛋白的临床研究结果公布。Joan Claria教授表示白蛋白的氧化还原形式会对临床患者的治疗效果产生重要影响。大会主席贾继东教授对此次会议的精彩内容进行了总结，再次强调了白蛋白在失代偿性肝硬化患者治疗中所带来的获益，了解了白蛋白除了维持胶体渗透压之外还具有抗炎作用，有助于进一步指导临床上合理地使用白蛋白，也希望未来有更多交流和合作的机会。 |
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