全文首发 | 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）

     1.应答不佳及低病毒血症患者：尽管强效低耐药口服抗病毒治疗能使HBV复制受到强力抑制，但部分患者仍存在应答不佳及低病毒血症。接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的 CHB 患者，治疗 48 周及以上，若 HBVDNA>2 000 IU/ml 者定义为应答不佳，若仍可检测到HBV DNA，但<2 000 IU/ml者定义为低病毒血症［160］。

     国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与CHB肝纤维化进展、发生失代偿期肝硬化及HCC风险，以及长期生存率降低密切相关［161-163］。

推荐意见20：CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA可检出者（HBV DNA>20 IU/ml），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用 TDF或 TAF，应用 TDF或 TAF者换用 ETV，或两种药物联合使用） （B1）。也可以联合Peg-IFN-α治疗（B1）。

推荐意见21：乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF 治疗 24 周，若 HBV DNA 仍可检出（HBV DNA>20 IU/ml），排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用） （C2）。

     2.应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗的患者：慢性HBV感染者接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，重者可发生肝衰竭。HBsAg阳性患者 HBV 再激活风险为 HBsAg 阴性患者的5～8倍［164］。

     抗-HBs血清水平与HBV再激活有关，抗-HBs阳性和阴性患者HBV再激活风险分别为5%和14%［165］。预防性抗病毒治疗可以明显降低HBV再激活发生率［164］。

     所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查 HBsAg、抗-HBs 及抗-HBc；HBsAg阳性和/或抗-HBc阳性患者，应进一步检测 HBV DNA。HBsAg和/或HBV DNA阳性者应在开始接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂前应用NAs抗病毒治疗至少1周以上，急需治疗者可同时应用NAs抗病毒治疗［166］。如果 HBV DNA 阴性，可每1～3个月监测 HBV DNA、HBsAg 和 ALT 水平，一旦 HBV DNA 或 HBsAg 转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。接受B淋巴细胞单克隆抗体、进行造血干细胞移植或伴进展期肝纤维化/肝硬化的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，也应预防性抗病毒治疗。

     抗病毒治疗药物建议选用ETV、TDF或TAF［141，167-168］，其疗程、随访监测和停药原则与普通CHB或肝硬化患者相同。对于慢性 HBV 携带状态和非活动性 HBsAg 携带状态，或HBsAg阴性、抗-HBc阳性且采用NAs预防治疗者，在化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6～12个月。对于应用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，前述治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。NAs停用后有可能会出现HBV复制反弹，甚至病情恶化，应随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA及肝脏生物化学指标［169-170］。

推荐意见22：所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，开始治疗前均应常规筛查HBsAg、抗-HBc和/或 HBV DNA（A1）。对于 HBsAg 和/或 HBV DNA阳性者，在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化/肝硬化，建议应用 ETV、TDF 或 TAF 抗病毒治疗（B1）。

     3.妊娠相关情况处理：育龄期及备孕期女性均应筛查HBsAg，对于HBsAg阳性者需要检测HBV DNA［171］。对于妊娠期间首次诊断 CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治疗。妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的 CHB孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或Peg-IFN-α继续治疗。

     血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中晚期如果HBV DNA定量>2×10⁵ IU/ml［171］，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始抗病毒干预，应用TDF［139-141，172-173］。应用TDF时，母乳喂养不是禁忌证［174-175］。

     HBeAg阳性孕妇中，HBV DNA水平和HBsAg水平以及HBeAg水平均呈正相关，而且约85%未经抗病毒治疗的 HBeAg 阳性孕妇 HBV DNA 水平>2×10⁵ IU/ml，因此，在没有条件常规开展HBV DNA定量检测的地区，母亲HBeAg阳性可作为抗病毒治疗预防HBV母婴传播的替代指标［176-177］。

     现有小样本临床研究显示，妊娠早、中、晚期应用TAF的预防母婴传播效果与 TDF 相似 ，且母亲安全性良好［178-179］。但TAF对新生儿出生缺陷的影响以及对母乳喂养的安全性，均有待进一步评估。如在服用TAF过程中意外妊娠，是否需要换用TDF还需更多证据。TMF对胎儿及新生儿安全性尚无证据。

     免疫耐受期口服 NAs 的孕妇，可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后17.2%～62.0%的患者可能发生肝炎活动，且多发生在24周内［180-181］，应加强产后监测。可于产后4～6周时复查肝脏生物化学指标及HBV DNA，如肝脏生物化学指标正常，则每 3 个月复查 1 次，直至产后6个月；如果乙型肝炎活动，建议抗病毒治疗。

     男性患者抗病毒治疗相关生育问题：应用干扰素α治疗的男性患者，应在停药后 6 个月方可考虑生育；应用NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

推荐意见23：慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，在充分沟通并知情同意后，可以使用TDF治疗（B1）。如合并肾功能不全，可考虑使用TAF治疗（B2）。

推荐意见24：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若使用TDF治疗，建议继续妊娠；若使用ETV，可不终止妊娠，建议换用TDF治疗（B1）。若应用干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠。若继续妊娠，应停用干扰素，换用TDF治疗（C2）。

推荐意见25：妊娠中晚期 HBV DNA 定量 >2×10⁵ IU/ml，在充分沟通并知情同意的基础上，于妊娠第24～28 周开始应用 TDF 抗病毒治疗（A1）。建议 HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母亲于产后可考虑即刻或1～3个月时停药，停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和HBV DNA等指标，直至产后6个月，发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗（A2）；HBeAg 阳性或阴性CHB母亲，在充分沟通和知情同意的基础上，产后可继续治疗。应用TDF治疗者，母乳喂养不是禁忌证（C2）。