四 ｜实验室检查｜ 1.HBV 血清学检测：传统 HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清 HBsAg 可由 cccDNA 转录的 mRNA 翻译产生，也可由整合入宿主基因组的 HBV DNA 序列转录翻译而来。HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc IgM阳性多见于急性乙型肝炎，而慢性HBV感染急性发作也可呈低水平阳性；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，只要感染过HBV，不论病毒是否被清除，此抗体通常为阳性。 HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，其水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素α（peginterferon-α，Peg-IFN-α）治疗。 2.HBV病毒学检测 （1）HBV DNA定量：主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。HBV DNA 定量采用实时定量聚合酶链反应法（polymerase chain reaction，PCR），随着检测试剂灵敏度的提高，目前定量下限可达10～20 IU/ml甚至更低。对筛查出的HBsAg阳性者，以及已经开始抗病毒治疗的CHB患者，采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBV DNA，有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。 （2）HBV基因分型：目前，可鉴定出至少9种基因型和1种未定型，一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后［46］。 （3）耐药突变株检测：HBV可以在慢性持续性感染过程中发生自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导而产生病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降［47］。 推荐意见9：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV DNA检测方法（定量下限为10～20 IU/ml）（A1）。 3.HBV新型标志物检测 （1）HBV RNA定量：被认为与肝细胞内cccDNA转录活性有关。有研究探讨了其与HBV DNA或乙型肝炎核心相关抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）联合在预测NAs停药后复发风险的应用；是否可以作为替代指标反映NAs治疗中（病毒学抑制）或HBsAg消失后肝内病毒的转录活性仍有待探索［48-54］。 （2）HBcrAg：是一种包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关。有研究探讨了其在区分疾病分期及预测 Peg-IFN-α 抗病毒疗效、NAs停药后复发和HBsAg消失、HCC发生风险等方面的应用［49，55-59］。 （3）抗-HBc定量：有研究显示，在未经治疗慢性HBV感染的患者中，ALT正常或<80 IU/L者肝组织炎症程度和抗-HBc定量水平呈显著正相关；治疗后抗-HBc定量水平的下降与肝组织炎症程度减轻同步变化［60-61］。抗-HBc定量水平和肝组织纤维化程度正相关［62］。此外，有研究讨论了其在区分疾病分期、预测Peg-IFN-α和NAs抗病毒疗效、停药后复发 、预测慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）临床预后等方面的应用［63-69］。 4.血清生物化学检测 （1）ALT和AST：可在一定程度上反映肝细胞损伤程度。对于长期病毒抑制但仍有ALT升高者，应进一步分析其原因。 （2）总胆红素：与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，升高的主要原因包括肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者总胆红素可>171 μmol/L，或每日上升>17.1 μmol/L。应注意鉴别其他原因所致胆红素异常，特别是Gilbert综合征引起的非结合胆红素升高和Dubin-Johnson综合征引起的结合胆红素升高。 （3）血清白蛋白：反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等因素的影响。此外，还应注意鉴别蛋白丢失所致的白蛋白水平降低，如肾病综合征和蛋白丢失性肠病。 （4）凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）：反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。 （5）血清 γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）：正常人血清中GGT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高。 （6）血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）：缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激ALP合成，其升高是否为肝源性需参考GGT或ALP同工酶水平升高加以确认。 （7）甲胎蛋白及其异质体 L3：是诊断 HCC 的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析［70］。 （8）维生素 K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist- Ⅱ ，PIVKA- Ⅱ ）：又名脱 γ 羧基凝血酶原（des- γcarboxy prothrombin，DCP），是诊断 HCC 的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充［71-72］。 五 ｜肝纤维化无创检查技术｜ 1.血清学标志物 （1）AST和血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）评分：APRI 是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：APRI=［AST 水平/AST 正常值上限（upper limit of normal，ULN）×100］/血小板计数（×10 9 /L），成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1则排除肝硬化。APRI临床较易获取，具有简单、实用等优点，但研究提示，该指数用于评估HBV相关肝纤维化程度的准确性较低［73-74］。APRI结果的动态变化尚不能准确反应CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转以及临床结局［74］。 （2）肝纤维化4因子指数（fibrosis 4 score，FIB-4）：FIB-4是基于慢性HCV感染者数据研发的，用于评估HCV相关肝纤维化程度的指标。计算公式：FIB-4=年龄（岁）×AST（U/L）/［血小板计数（×10 9 /L）×ALT（U/L）1/2 ］，FIB-4≥3.25 可诊断肝纤维化和 Metavir 评分≥F3，FIB-4<1.45排除Metavir评分≥F3［75］。FIB-4同样具有简单、实用等优点，但其动态变化不能准确反应CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转情况以及临床结局［73］。 （3）其他指标：细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等均可反映肝纤维化发生情况；GGT-血小板比值、红细胞体积分布宽度-血小板比值均由常规检测指标组成［76-77］ ；血清高尔基体蛋白 73（golgi glycoprotein，GP73）联合AST及GGT可反映中、重度肝脏炎症［78］。血清壳多糖酶 3 样蛋白 1（chitinase 3-like 1，CHI3L1 或 YKL-40）可预测 ALT 正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化［79-81］，但以上指标均缺乏可供临床应用的统一诊断界值。 2.肝脏硬度值测定（liver stiffness measurements，LSM）：LSM 主要包括基于超声技术的瞬时弹性成像（transient elastography，TE）、点剪切波弹性成像（point shear wave elastography，p-SWE）和二维剪切波弹性成像（2D shear wave elastography，2D-SWE），以及磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）。MRE可更全面地评估肝纤维化程度，但由于其需要特殊人员、设备，价格较高，临床未常规开展。 TE应用最为广泛，能够比较准确地识别进展期肝纤维化和早期肝硬化，但测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响，TE结果判读需结合患者ALT及胆红素水平等指标。TE用于CHB肝纤维化分期诊断可参考《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识（2018年更新版）》［82］。 我国多项临床研究表明，CHB患者抗病毒治疗 26周TE显著下降，可能是由纤维化逆转和炎症消退的共同作用，TE结果的动态变化能否反映CHB患者抗病毒治疗后的纤维化逆转和临床结局仍需更多研究证实［83-85］ 。此外，抗病毒治疗后TE的诊断界值与治疗前有所不同，目前尚缺乏统一标准。 近年来，TE 测定的脾脏硬度值（spleen stiffness measurements，SSM）被认为可以用来除外（<21 kPa）或诊断（>50 kPa）临床显著门静脉高压［86］ ，还可作为辅助手段进一步识别有高风险食管静脉曲张的患者。有研究发现，在达到病毒学抑制的乙型肝炎肝硬化患者中，LSM<20 kPa、血小板计数>150×109 /L且SSM≤46 kPa可除外高风险食管静脉曲张，免去胃镜筛查［87］。
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