崔富强教授：在中国扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗具有卫生经济学获益！ ...

2023-4-26 18:00

乙型肝炎病毒（HBV）感染给全球造成了巨大的疾病负担。世界卫生组织（WHO）最新数据显示，2019年全球约有2.96亿慢性HBV感染者，有82万人死于HBV相关疾病^[1]。为了实现一个没有肝炎的未来，WHO提出了到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标，并要求在2016年至2030年期间，乙型肝炎新发感染病例减少90%，HBV相关死亡病例减少65%^[2]。

我国约有8600万慢性HBV感染者，约占全球感染人数的三分之一，是慢性HBV感染者最多的国家，因此，我国HBV感染的控制对全球实现WHO 2030目标影响重大。近年来，尽管随着抗病毒治疗药物的普及，我国HBV相关并发症和死亡率有所降低，但整体诊断率、治疗率低，死亡率高于全球水平^[3]，离实现WHO的目标挑战巨大。

扩大抗病毒治疗是降低HBV相关死亡率的关键，作为启动抗病毒治疗的重要指标之一，谷丙转氨酶（ALT）的治疗阈值由于种族、研究人群、研究方法、测定方法等诸多差异，各研究推荐的ALT的正常上限（ULN）不尽相同^[4-8]，仍较难达成共识，但为了扩大治疗、提高治疗覆盖率，从而进一步减少HBV相关肝硬化、肝细胞癌（HCC）及肝病相关死亡，降低ALT治疗阈值是大势所趋。

然而，具体实施何种策略能使中国实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标？实施这一策略对中国未来减少HBV相关疾病是否具有成本效益？带着这些问题，我们团队构建了基于ALT不同治疗阈值水平的马尔科夫队列模型，对疾病负担的成本-效果进行分析后发现，对所有18岁以上慢性HBV感染者进行抗病毒治疗，能达到WHO所提出的降低65% HBV相关死亡率的目标，且具有成本效益。此外，只有尽早实施基于调整ALT治疗阈值的扩大抗病毒治疗策略，才能最大程度地降低HBV相关并发症和死亡风险。这一研究结果也于近日发表在The Lancet Regional Health – Western Pacific上^[9]。

论文首页截图

研究采用马尔科夫模型模拟了10万名年龄在18-80岁之间的HBsAg阳性患者（持续6个月以上）从HBV感染到代偿期肝硬化（CC）、失代偿期肝硬化（DCC）以及HCC的进展情况，根据不同的ALT启动抗病毒治疗阈值、治疗年龄段、治疗覆盖率，以及扩大抗病毒治疗措施实施时间，构建了136个用于模拟分析的治疗场景（治疗18-80岁，ALT＞40 U/L，治疗覆盖率为20%作为现状，具体分组情况见下图）。

治疗策略模型（交叉组合）

最后，我们评估了实施不同ALT治疗阈值水平后的的增量成本效益比（ICER）。具有成本效益的ICER定义为每增加1个质量调整生命年（QALY）的支出成本小于3倍中国人均GDP。

维持现状，以ALT>40 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时的成本效益

如果这10万人维持现状（即ALT>40 U/L，治疗人群18-80岁，治疗覆盖率20%），直到2050年也难以实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标。

在这一策略下，预计到2030年和2050年，HBV相关并发症（CC、DCC和HCC）的累计发病病例为16038-42691例，HBV相关死亡累计死亡病例可达3116-18428例，所需治疗总费用也将从5.11亿美元增加到18.33亿美元。

无论ALT水平如何，HBsAg阳性就启动抗病毒治疗时的成本效益

在这一策略下，有四种治疗措施（HBsAg阳性，18-80岁，治疗覆盖率80%；HBsAg阳性，30-80岁，治疗覆盖率80%；HBsAg阳性，18-80岁，治疗覆盖率60%；HBsAg阳性，30-80岁，治疗覆盖率60%）可以在2030年实现死亡率降低65%的目标，其余治疗措施（HBsAg阳性，18-80岁，治疗覆盖率40%；HBsAg阳性，40-80岁，治疗覆盖率80%；HBsAg阳性30-80岁，治疗覆盖率40%；HBsAg阳性40-80岁，治疗覆盖率60%；HBsAg阳性，18-80岁，治疗覆盖率20%）若能从2023年立刻实施，还可以在2050年实现死亡率降低65%的目标。

每种治疗策略预计达成目标的年份

如果推迟5年实施扩大抗病毒治疗策略，那么只有“所有HBsAg阳性患者治疗覆盖率达到80%”这一治疗场景才能够在2050年前实现死亡率降低65%的目标。如果推迟10年实施，则没有一个治疗场景能在2050年前达到WHO既定的目标。

与维持现状相比，将抗病毒治疗方案扩大到所有HBsAg阳性患者，能挽救最多的HBV相关并发症和死亡。具体而言，若在现状基础上，仅将治疗覆盖率提高到80%，到2030年HBV相关并发症和死亡病例可以减少5028例和534例；然而如果将治疗扩大到所有HBsAg阳性患者（治疗覆盖率仍为20%），那么HBV相关并发症和死亡病例将减少5869例和918例。

此外，若在现状的基础上，将治疗扩大到所有HBsAg阳性患者，同时治疗覆盖率提高到40％，60％和80％，那么到2050年，HBV相关并发症将减少31,305，33,779和35,007例，若在此基础上，将治疗年龄调整为30岁或40岁以上也能减少HBV相关并发症和死亡病例。但无论是哪种扩大治疗措施，推迟实施均会增加HBV相关疾病负担。

在成本效益方面，在所有策略中，与其他具有类似实施情况的策略相比，扩大到所有HBsAg阳性患者的治疗费用最高，但能获得最高的总QALYs。

以男性ALT>30 U/L，女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时的成本效益

若在现状基础上，以男性ALT>30 U/L，女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时，是无法在2040年前实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标的。但如果在此基础上，将治疗覆盖率提高到80%，可以在2043年实现这一目标，如将治疗覆盖率提高到60%或调整治疗年龄在30岁以上且治疗覆盖率提高到80%的情况下，还可以在2050年实现这一目标。

以男性ALT>30 U/L，女性ALT>19 U/L为基础的治疗措施可实现WHO降低65%HBV相关死亡率目标的三种情况

若延迟5年再实施这一扩大抗病毒治疗策略，只有将所有患者治疗覆盖率提高到80%的治疗场景可以实现降低65% HBV相关死亡率的目标，若延迟10年，则没有任何治疗场景能够在2050年前达到WHO既定的目标。

若在现状基础上，以男性ALT>30 U/L，女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时，到2030年，HBV相关并发症和死亡病例将减少3247例和470例。到2050年，HBV相关并发症和死亡病例将减少14,297例和5,316例，若将治疗覆盖率从20%提高至80%，那么HBV相关并发症和死亡病例将减少28,479例和11,017例，同样，若在此基础上调整治疗年龄在30岁或40岁以上也能减少HBV相关并发症和死亡病例。

在成本效益方面，若在现状基础上，以男性ALT>30 U/L，女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时，到2030年，2040年和2050年，治疗总费用将为7.53亿美元，16.8亿美元和22.74亿美元。如果将治疗覆盖率提高到80%，随着治疗时间的延长，那么每增加一个QALY所花费的成本，将从2040年的19,610美元降低至2050年的10,409美元。

以男性ALT>35 U/L，女性ALT>25 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时的成本效益

在这一策略下，无论什么时候开始实施，都不能实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标。

若仅在现状的基础上，以男性ALT>35 U/L，女性ALT>25 U/L作为启动抗病毒治疗阈值，那么到2030年，HBV相关并发症和死亡病例将减少2554例和348例，但若在此基础上，从2023年开始，将覆盖率提高到80%，那么到2050年，HBV相关并发症和死亡病例将减少26,578例和10,063例。

对18-80岁人群实施该措施后HBV相关并发症的变化情况

在成本效益方面，若在现状基础上，以男性ALT>35 U/L，女性ALT>25 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时，到2030年治疗总费用将为6.67亿美元，若将治疗覆盖率提高80%，治疗费用为9.11亿美元，累积获得的QALY为543,433。尽管与ALT>40 U/L策略相比，这一策略的治疗成本偏高，但是可获得的QALY更多。

综上，在基于ALT不同治疗阈值水平的模型中，治疗所有HBsAg阳性患者且治疗覆盖率达到80%这一治疗策略是最佳策略，同时是最具有成本效益的，其次是调整ALT治疗阈值至男性ALT>30 U/L，女性ALT>19 U/L的HBV感染者且治疗覆盖率达到80%和调整ALT治疗阈值至男性ALT>35 U/L，女性ALT>25 U/L的HBV感染者且治疗覆盖率达到80%（每增加一个QALY所花费的成本，将从2030年的56,365美元降低至2050年的9,643美元）。

此外，相比提高治疗覆盖率，较低的ALT治疗阈值与降低HBV相关并发症和死亡人数息息相关，因此，只有尽早实施基于调整ALT阈值的扩大抗病毒治疗策略，才能减少HBV相关并发症和死亡。

近年来，随着我国医保政策的改革以及抗病毒药物可及性的提高，乙型肝炎的治疗成本和治疗效果都得到了很大程度的降低和改善，尽早实施扩大抗病毒的治疗措施，无论是对于个人、国家，乃至全球来说，都具有积极意义。

文章转载编辑自国际肝病公众号平台

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[1]World Health Organization. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Accountability for the global health sector strategies 2016-2021: actions for impact[Z]. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[2]World Health Organization, Global Hepatitis Report 2017.

[3]Polaris Observatory Collaborators. HBV progress towards coverage targets.https://cdafound.org/polaris-countries-dashboard/Accessed: Mar 2023.

[4]中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见 [J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2) : 131-136.

[5]Kao J H, Hu T H, Jia J, et al. East Asia expert opinion on treatment initiation for chronic hepatitis B[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020.

[6]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[7]European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

[8]Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.

[9]Zhang, S., Wang, C., Liu, B., Lu, Q. B., Shang, J., Zhou, Y., ... & Cui, F. (2023). Cost-effectiveness of expanded antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection in China: an economic evaluation. The Lancet Regional Health–Western Pacific.

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