在肝病诊疗领域，每天都有成百上千的研究发布，这篇内容就汇总了肝病领域其中重磅的5篇研究，一文速读，一起来看下吧。 一、脂肪肝通过细胞外囊泡 促进肠癌肝转移 近日，美国西达赛奈医学中心和华中科技大学同济医学院的联合研究团队在权威学术期刊《细胞·代谢》上发表了一项研究，发现脂肪肝不仅会对肝脏本身产生影响，还能通过释放细胞外囊泡（EVs）创造一种有利于结直肠癌转移的肝脏微环境。
机制上，脂肪肝会上调Rab27a表达，增加肝脏细胞产生EVs，这些EVs将含有调节YAP信号通路的微小RNA（miRNA）转移到癌细胞中，通过抑制LATS2基因的表达来激活YAP信号通路。YAP信号通路的激活促进了M2巨噬细胞的浸润和CYR61的产生，形成了一个免疫抑制的微环境，进一步加速了结直肠癌的肝转移。 为了进一步探究脂肪肝促进结直肠癌肝转移的机制，研究人员通过给野生型小鼠喂食高脂饮食（HFD）和低脂饮食（LFD）6周，然后向脾脏内注射MC38结直肠癌细胞2周，从而建立了有或没有脂肪肝的结直肠癌肝转移小鼠模型。 结果发现，HFD增加了转移性肿瘤的数量和大小，同时，小鼠血清中的EVs数量也变多了。鉴于EVs能促进癌症生长，研究人员用HFD小鼠血清中的EVs处理MC38细胞，结果发现癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力的确变强了。 研究者通过原代干细胞和肝癌细胞系的体外实验，发现了脂肪肝来源的EVs会加速肝脏转移性肿瘤的生长，进一步通过miRNA PCR定量分析发现，miR-103、miR-25和miR-92a这三种miRNA在肝脏来源的EVs中表达特别丰富。并且，敲降Rab27a后，可逆转由于HFD引起的LATS2表达的下降和YAP及YAP靶基因（Ankrd1、Axl1、Ccn2和Ccn1）表达的增加，说明EVs可通过抑制LATS2基因的表达来激活YAP这一促癌信号通路。 本项研究揭示了脂肪肝促进结直肠癌肝转移的新机制，有望对结直肠癌和肝癌的临床治疗靶点提供新策略。
二、B细胞是肝细胞癌(HCC)和结直肠癌 肝转移(CRLM)微环境中的重要调节因子 肝脏是高度免疫耐受的器官，肿瘤免疫治疗在肝癌中受到阻碍。肿瘤微环境(TME )是指肿瘤细胞与其他细胞，特别是免疫细胞相互作用的微环境，在塑造癌症的各个方面，从早期启动到转移性疾病中起着至关重要的作用。 有研究表明，转移的肿瘤细胞可以募集炎症和免疫细胞，重塑肝脏微环境。肿瘤微环境在原发性和继发性肝癌中各具特色，B细胞是免疫浸润的重要组成部分。 近期，中山大学的研究团队在权威学术期刊《癌症研究》上发表了一项研究——
通过单细胞分析技术，解析了B细胞在肝细胞癌（HCC）和结直肠癌肝转移（CRLM）中的不同发育轨迹，IgG+浆细胞在HCC中优先富集，而IgA+浆细胞在CRLM中优先富集。HCC中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过CXCR3-CXCL10信号通路招募IgG+浆细胞，而CRLM中转移的肿瘤细胞通过CCR10-CCL28信号通路招募IgA+浆细胞。在功能上，IgG+浆细胞在HCC中优先促进促瘤巨噬细胞的形成，IgA+浆细胞在CRLM中优先诱导粒系髓源抑制性细胞的活化。临床上，HCC中IgG+浆细胞和巨噬细胞的浸润增加与更差的生存相关，而CRLM中肿瘤内IgA+浆细胞和中性粒细胞的增加预示着较差的预后。 综上所述，该研究证明了HCC和CRLM中血浆和髓系细胞介导的免疫抑制，表明选择性地调节原发性或继发性肿瘤相关的免疫抑制调节网络可能会重新编程微环境，为治疗肝癌提供一种免疫治疗策略。
三、干细胞 能改善肝硬化的长期生存率 我国慢性肝病人数可能超过4.47亿，涉及多种疾病。其中，乙肝、丙肝、脂肪肝、酒精肝、药物性肝病等，都可能导致肝硬化，甚至发展为肝癌，在我国所有癌症当中，死亡率排第二。为了避免肝癌发生，肝硬化的治疗非常关键。 肝硬化是慢性肝病发展到后期的一个阶段，分为代偿期和失代偿期，主要区分是有没有并发症。肝脏是一个没有痛觉的器官，在代偿期难以诊断。当并发症开始出现，进入失代偿期，肝硬化患者的生存率就急速下滑，中位生存期从10-12年下降到2 -4年。 近年来，临床上治疗肝硬化，尝试过多种干细胞疗法，包括骨髓干细胞、脐血干细胞、脐带干细胞、间充质干细胞等。但此前的临床研究缺乏长期疗效评估，随访时间不长。 近期，王福生院士团队在权威学术期刊《国际肝病学杂志》发表的研究结果显示，脐带干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。
研究团队设计了一项随机对照研究，共有219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加，其中对照组111人，治疗组108人。 随访时间达到了75个月。治疗组每间隔4周输注脐带干细胞，共3次。同时，两组都接受常规治疗，并接受随访。
研究结果证实了脐带干细胞的长期效果： （1）安全性 从长期安全性上看，脐带干细胞治疗组没有发现明显的副作用和治疗相关并发症，没有比常规治疗更高的风险。 （2）有效性 肝功能改善：研究发现，脐带干细胞治疗可以减轻肝素的氨基转移，明显改善肝脏功能，如血清白蛋白，凝血酶原活性，胆碱酯酶和总胆红素水平。 生存率改善：通过Landmark分析，在13个月至75个月的随访期间，脐带干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。 本项研究证实了，脐带间充质干细胞治疗肝硬化既是安全且可耐受的，也可以改善代偿性肝硬化患者的生存率，有望在临床上推广应用，成为治疗代偿性肝硬化的新型治疗策略。
四、2型糖尿病患者服用SLGT2抑制剂 或GLP-1受体激动剂或可降低肝硬化的患病率 在2型糖尿病(T2D)患者中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)非常常见，并且身患严重肝病的风险更高。服用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2i）抑制剂和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1a)受体激动剂，被认为可以减少主要心血管事件和（或）慢性肾脏疾病的进展。但是这两种药物在伴发NAFLD的2型糖尿病患者中的使用频率并不清楚。 近日，澳大利亚布里斯班的一个研究团队在权威学术期刊《肝脏病学年鉴》上发表了一项研究成果，发现服用SLGT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的2型糖尿病患者，肝硬化的患病率较低。
研究团队在2021年6月至2022年6月期间，从糖尿病诊所连续招募了115名2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者（当前队列），使用FibroScan进行肝脏硬度测量(LSM)。在招募时前瞻性地收集药物治疗数据，并通过配药药房或全科医生病历进行验证。另一方面，从同一诊所采集了2015-2017年间招募的177名NAFLD和T2D患者的历史队列数据。使用逻辑回归分析方法，来评估与LSM <8.0或≥8 kPa(有临床意义的纤维化)相关的因素。 研究结果表明，115名患者的当前队列中，57.4%的患者服用GLP-1a，42.6%的患者服用SGLT2i，比177名患者的2015-2017年历史队列高出2.6至3.4倍。当前队列中的患者出现临床显著纤维化(LSM≥8 kPa；p = 0.012) 的比例为23.9%，低于历史队列的38.4%。 研究者进一步把两个队列混合，调整混杂因素后进行多变量逻辑回归分析，发现服用GLP-1a或SGLT2i的患者，LSM(< 8 kPa)的比例，比未服用这些药物的患者高2倍 (GLP-1a和SGLT2i两种药物分别为：OR=2.05，95%CI 1.07-3.94，p=0.03和OR=2.07,95%CI 1.04-4.11，p=0.04)。 本项研究证实了，SLGT2抑制剂和GLP-1受体激动剂给2型糖尿病患者带来的意外获益，有利于其预防非酒精性脂肪性肝病例如肝硬化的发生，有望在临床上推广应用，成为治疗2型糖尿病患者肝硬化的新型治疗策略。
五、内皮细胞的自噬过程 在部分肝切除术后肝再生中不重要 肝窦内皮细胞(LSEC)是调节肝脏对损伤和再生反应的关键因素。虽然内皮细胞的自噬功能对于保护内皮细胞免受损伤诱导的氧化应激和纤维化是必不可少的，但其在肝脏再生过程中的作用尚未阐明。 近日，西班牙巴塞罗那大学的研究团队在权威学术期刊《国际肝病学杂志》发表了一项研究成果，在小鼠动物模型上证实了，部分肝切除术(PHx)后，内皮细胞的自噬功能缺失，并不影响肝脏的再生过程。
研究者发现，在部分肝切除术(PHx)后，大鼠肝窦内皮细胞(LSEC)的自噬水平，在手术后的前2天，活性有降低的趋势。与同窝出生的对照小鼠相比，在内皮细胞自噬功能缺失的小鼠(Atg7flox/flox;VE-Cadherin-Cre+)中进行PHx手术，在术后直到肝脏完全再生的7天内，在肝脏/体重比、组织学分析、肝细胞增殖和血管完整性等方面都没有显示出差异。研究者因此得出结论，内皮细胞的自噬过程，在PHx后的肝再生过程中并不发挥重要作用。 本项研究在小鼠动物模型上证实了，部分肝切除术(PHx)后，内皮细胞的自噬功能缺失，并不影响肝脏的再生过程，有望为临床上肝切除术的临床研究提供新的线索，为肝切除术后肝脏再生提供新型治疗策略。 文章转载编辑自润达夫微信公众平台 |
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