研究五：Selective activation of the IL-2 pathway in CD8+ T cells drives antiviral activity to Hepatitis B Virus (HBV) 在CD8+ T细胞中选择性激活IL-2通路驱动对乙肝病毒（HBV）的抗病毒活性 背景： CD8+ T细胞对于介导抗乙型肝炎病毒（HBV）的抗病毒活性至关重要；然而，在慢性HBV中这种应答可能缺乏。在小鼠HBV模型中，再现了HBV诱导的CD8+ T细胞功能障碍的关键特征，基于IL-2的治疗（但不是PD-1检查点封锁）成功地挽救了CD8+ T细胞的功能和抗病毒免疫，这表明IL-2通路可能是一种很有前途的方法来重振CD8+ T细胞的免疫。团队开发了AB359（一种顺式靶向IL-2融合蛋白），选择性地作用于CD8+ T细胞，以评估其治疗慢性HBV的潜力。 方法：将减毒的IL-2突变蛋白与抗cd8抗体融合生成AB359，并对人体细胞进行活性表征。给食蟹猴给药AB359，流式细胞术检测外周血药效学。AB359的小鼠替代物muAB359在小鼠HBV模型中进行了测试。 结果：在小鼠HBV模型中，muAB359显著增加了肝脏中HBV反应性CD8+ T细胞的数量，而NK和Treg细胞的数量没有明显变化。经muAB359处理后，扩增的HBV特异性CD8+ T细胞显示IFNγ和颗粒酶B的表达相对于对照组增强。用muAB359治疗产生了强烈的抗HBV活性：单剂量的muAB359显示血清HBV核心DNA降低了100倍以上，血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平降低了79%。相比之下，一个非靶向的not-α IL-2（CTRLIL2）显示了IL-2Rβγhigh NK细胞的优先扩增，CD8+ T细胞的适度扩增，以及HBV反应性CD8+ T细胞对IFNγ和颗粒酶B表达的变化很小。结果，CTRLIL2的病毒控制能力较差；HBV核心DNA减少了9.5倍，HBsAg减少了37%。在食蟹猴中，AB359诱导了外周血CD8+ T细胞的选择性扩增约20倍，而NK和Treg的数量没有显著变化。 结论：在HBV的临床前模型中，通过顺式靶向选择性地向CD8+ T细胞提供IL-2信号，显示出相当大的抗病毒活性，其性能优于非靶向的IL-2。这些数据支持了AB359作为一种治疗慢性HBV的治疗方法的发展。
研究六：Randomised controlled trial of ceftriaxone versus no antibiotic to prevent infection in patients with Child-Pugh A cirrhosis with acute variceal bleeding 头孢曲松对比不使用抗生素预防Child-Pugh A肝硬化合并急性静脉曲张出血患者感染的随机对照试验 背景：抗生素可降低伴有急性静脉曲张出血的晚期失代偿性肝硬化患者发生细菌感染的风险，提高生存率。然而，它们在儿童高压性肝硬化合并静脉曲张出血患者中的作用尚不明确。我们研究了抗生素预防对Child-A型肝硬化患者预后的影响。 方法：采用非劣效性研究设计，进行单中心开放标签随机对照试验。符合条件的疑似静脉曲张出血的肝硬化患者随机分配接受5天疗程的静脉注射头孢曲松（主动对照）或不使用抗生素（试验方案）。患者按照Baveno-VI静脉曲张出血建议进行管理。主要结果是两组患者在第5天的感染发生率。次要结果是第5天早期再出血发生率和第5天死亡率、6周新发失代偿和6周死亡率。 结果：180例儿童肝硬化合并静脉曲张出血（平均年龄45.1+−13.1岁，76.9%males）主要的非病毒病因（酒精43.4%；NAFLD 21.7%）是随机的。基线特征包括MELD评分，在两组之间具有可比性。头孢曲松组和无抗生素组的5天感染发生率分别为7% (95%CI：2.8–15.1%）和12%（6.02–20.8%）（p=0.397；满足非劣效性界限）。早期失代偿后的自发性细菌性腹膜炎是两组患者中最常见的感染部位（10/16；66.7%）。第5天再出血发生率（4.9 vs 0；p = 0.117）、医院死亡率（2.5% vs 0%，p = 0.456）、6周新发失代偿（16.0% vs 11.8%；p = 0.566）和6周死亡率（2.5% vs 1.4%；p = 0.93）在两组中具有可比性，尽管不能确定非劣效性。 结论：在伴有急性静脉曲张出血的儿童a型肝硬化患者中，未接受抗生素治疗的患者出血后感染的发生率和其他结局与接受头孢曲松治疗的患者相当（CTRI/2021/06/033939）。 研究七：Faecal microbiota transplant restores gut barrier function and augments ammonia metabolism in patients with advanced cirrhosis: a randomised single-blind placebo-controlled trial 粪便微生物群移植可恢复晚期肝硬化患者的肠道屏障功能和增强氨代谢：一项随机单盲安慰剂对照试验 背景：肝硬化患者肠道细菌多样性减少，病原体增加，再加上肠道屏障损伤和细菌易位，增加了对感染和死亡的易感性。细菌易位是肝硬化相关免疫功能障碍的一个重要驱动因素，它增加了发展中感染的易感性。粪便微生物群移植[FMT]已被证明可以恢复10例肝硬化患者的肠道多样性并改善肝性脑病（HE）。我们假设，用FMT修饰肠道微生物群可能会改变肝硬化患者的肠道屏障功能、黏膜免疫和微生物氨代谢。 方法：我们对32例晚期肝硬化患者进行了FMT移植的安慰剂对照随机单盲可行性试验（MELD评分10-16）[NCT02862249]。通过内窥镜检查，将50克液体冷冻FMT与安慰剂相比[以3：1的比例分配]注入空肠。为了评估调节患者自身微生物组和炎症状态的疗效：在基线和FMT/安慰剂后的第7、30和90天收集血液和粪便。我们评估了细胞因子的产生、屏障完整性标记物（电化学发光/ELISA）、整体代谢物谱（1 H- NMR）和粪便蛋白质组学（LC-MS/MS）。 结果：深度宏基因组测序证实FMT增加了受体物种丰富度，供体移植物显著。FMT显著减少了粪肠杆菌和其他病原体的粪便携带量。FMT减少了炎症的生物标志物，增加了与肠道屏障修复相关的标志物。FMT导致了30天内血浆氨含量的降低（p = 0.0006）。FMT组的粪便氨含量在第30天（p = 0.011）和第90天（p = 0.025）均高于安慰剂组。粪便蛋白质组学定量了301个蛋白质，发现的154个蛋白来自人类，147个蛋白来自细菌。这些蛋白质中有许多被发现是人类和微生物的酶。与血液中发现的酶减少相反，在粪便中观察到参与反硝化和氨化的微生物酶的丰度增加[酶EC.4.3.1.1（天冬氨酸解氨酶），有17个高自信肽，在使用FMT的患者中增强（p = 0.031）]。与安慰剂相比，FMT通过尿素循环同化氮和排泄所需的酶增强，第30天尿马酸分泌增强（p = 0.0299）。 结论：这些数据支持FMT在减少肠道病原体的过程中发挥重要作用，改变肠道微生物群，促进肠道屏障的炎症恢复。FMT减少了血液中微生物相关氨的产生，上调了粪便中氨的排泄，增强了l-天冬氨酸的厌氧代谢，这证明了FMT增强氨代谢的概念，而氨代谢是HE发病机制的核心。
研究八：Naltrexone is safe and effective in achieving abstinence and reducing alcohol craving in cirrhotic patients: a double blind randomized placebo controlled trial 纳曲酮在肝硬化患者的戒酒方面是安全有效的：一项双盲随机安慰剂对照试验 背景：持续饮酒是酒精相关肝病长期预后的单一重要驱动因素。但是目前还没有FDA批准的治疗酒精使用障碍（AUD）的药物被批准用于肝硬化患者。考虑到维持戒酒的重要性以及对酒精性肝病患者生存的积极影响，本研究对确定纳曲酮治疗酒精性肝病患者的安全性和有效性具有重要意义。 方法：这是一项单中心双盲安慰剂对照随机试验，在ILBS医院（2020年4月-2022年7月）进行，治疗代偿性肝硬化患者。对147例患者进行了筛查，根据本研究的纳入和排除标准，连续纳入100例符合DSM-5AUD标准的代偿性肝硬化患者，并随机分为纳曲酮或安慰剂之间，为期12周。主要目标是在12周时达到和保持戒酒的患者比例，二次流产是在6个月和12个月时保持戒酒的患者比例，在3、6和12个月时出现不良反应、失误和复发。向这两组人都提供了行为治疗和咨询。 结果：两组间的基线人口统计学特征、临床特征、审计评分和OCDS评分具有可比性。在12周时，32/50（64%），12/50（22%），P < 0.001}。同样，随访6个月后纳曲酮维持率更高{22% vs. 8%，P = 0.09}。纳曲酮组12周时{14/50（28%）与27/50（54%），P = 0.01}显著降低。安慰剂组的复发率{14/50（28%）高于. 6/50（12%），P=为0.07}。纳曲酮在12周-OCDSO评分（6.63 ± 1.16 vs 9.29 ± 1.78，P < 0.01）和OCDS-C评分（6.35 ± 1.23 vs 9.02 ± 1.86，P < 0.01）时的平均渴望评分显著降低。在平均值的比较中，两组之间的渴望视觉模拟量表也有显著差异（4.27 ± 1.301 vs 6.51 ± 1.27，P < 0.01）。两组患者的不良事件具有可比性，没有一例患者需要停药。纳曲酮组为5/50（10%）患者最常见的不良反应，安慰剂组为3/ 50（6%），P=为0.71。纳曲酮组中2/50（4%）患者出现黄疸，胆红素值>为3 mg/dl，可能是由于持续饮酒和疾病进展的一部分。 结论：纳曲酮可安全地应用于代偿性肝硬化患者的AUD，并可有效地实现戒酒和降低3个月时的渴望评分。
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