年终盘点丨杨明教授：胆道癌系统治疗最新进展

1 二/三药联合化疗

       ABC-02 研究[7]纳入了来自英国的37个研究中心的410例患者，均为不可切除、复发或转移性BTC，ECOG PS 0-2，预计生存>3个月，无脑转移。1:1随机分入吉西他滨+顺铂组（GemCis）或是吉西他滨单药组（Gem），最多治疗8个周期或疾病进展（PD）、出现无法耐受毒性或撤回知情同意。主要终点为总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、生活质量（QoL）和不良反应（AEs），结果如表1所示，二药联合治疗具有更明显的生存优势，AEs无显著增加，因此ABC-02 研究奠定了GemCis方案作为晚期BTC的一线标准治疗地位。其后有研究[8]进一步比较了吉西他滨+S-1和吉西他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂和吉西他滨+奥沙利铂的疗效，吉西他滨+S-1显示了非劣效作用，但总体未见新的突破。NCCN指南2021[9]推荐首选吉西他滨+顺铂治疗，CSCO指南2021[10]将吉西他滨+顺铂、吉西他滨+S-1、卡培他滨+奥沙利铂和吉西他滨均作为I级推荐。

表1. GemCis组和Gem组患者生存结果

       KHBO1401[11]是一项III期随机对照研究，比较吉西他滨+顺铂+替吉奥（GCS）和CisGem治疗不可切除/复发BTC的疗效，结果显示GCS组的OS（13.5和12.6个月）和PFS（7.4和5.5个月）均更优，客观缓解率（ORR）更高（41.5%和15%）。一项多中心II期单臂研究[12]评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗BTC的作用，研究显示疗效良好，OS 19.2个月，PFS 11.8个月，ORR 45.0%。上述二项研究显示三药联合化疗似乎疗效更优，然而SWOG 1815 III期随机对照研究[13]却未能明确证实吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇（GCN）三药化疗优于吉西他滨+顺铂（GC）二药化疗，而且三药组的AEs增加，但亚组分析显示GBC患者似获益较多。至此单独依赖化疗药物尝试提高BTC系统治疗疗效的努力暂时告一段落。

2 化疗联合免疫治疗

       TOPAZ-1研究[14]和KEYNOTE-966研究[15]标志着晚期BTC一线治疗正式进入免疫治疗时代，NCCN临床指南胆道肿瘤2023 v2[16]将度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂推荐为晚期BTC唯一的一线优选方案，2023 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南[17]推荐度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂、帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂为晚期BTC的一线方案。TOPAZ-1[14]是晚期BTC一线免疫治疗首个取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，患者为初诊局部晚期或转移性BTC，或根治性手术或辅助治疗6个月后疾病复发，ECOG PS 0或1，1:1随机分入度伐利尤单抗1500mg Q3W+GemCis组（最多8个周期）和安慰剂Q3W+GemCis组（最多8个周期），序贯度伐利尤单抗1500mg或安慰剂Q4W治疗，直至PD。主要终点OS，次要终点ORR、PFS等。2022年在ASCO GI首次公布研究数据[14]，OS、PFS、ORR均为免疫联合治疗组更优（表2），OS亚组分析显示ICC免疫治疗获益更多，探索性分析显示度伐利尤单抗+GemCis对有临床意义突变和高发生率突变的患者有效[18]。

表2. 二组患者的OS、PFS和ORR

      III期KEYNOTE-966研究[15]纳入的是初治不可切除局部晚期或转移性eCCA、iCCA或GBC，ECOG PS 0或1。1:1随机分入帕博利珠单抗200 mg Q3W（最多35个周期）或安慰剂组，化疗方案均为吉西他滨1000 mg/m2 d1、8 Q3W（无最大周期限制）+顺铂25 mg/m2 d1、8 Q3W （最多8周期）。主要终点OS，次要终点ORR、PFS等。KEYNOTE-966研究OS同样达到统计学终点，亚组分析显示ICC患者免疫治疗获益更多，再次证实了免疫治疗对于晚期BTC的疗效。