年终盘点丨杨明教授：胆道癌系统治疗最新进展

1 mFOLFOX是BTC二线治疗的标准方案

       二线化疗的III期大样本研究较少，ABC-06是一项III期随机对照研究[24]，分为积极控制症状（ASC）+FOLFOX组和ASC组，OS分别为6.2 和5.3个月。一项II期研究[25]评估了伊立替康+卡培他滨的治疗作用，OS分别为10.1和7.3个月，另一项IIb期研究[26]采用脂质体伊立替康+5-FU+亚叶酸治疗，OS分别为8.6和5.5个月。根据以上研究结果，吉西他滨+顺铂一线治疗后进展的患者推荐FOLFOX 二线治疗，亦可尝试伊立替康为主的联合方案，如伊立替康+卡培他滨或脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸。

2 靶向治疗联合免疫治疗

       LEAP-005是一项II期单臂研究[27]，评估帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗晚期BTC的作用，31例既往接受过一线治疗的晚期BTC患者给予帕博利珠单抗200 mg Q3W+仑伐替尼20 mg qd治疗直至PD或出现不可耐受毒性或35个周期或撤回知情同意。结果显示ORR为10%，DCR为68%，PFS为6.1个月，OS为8.6个月，30例（97%）患者发生AEs，其中15例（48%）为3级AEs，14例（45%）出现免疫相关AEs。一项Ib期临床研究[28]评估了安罗替尼+PD-L1单抗二线治疗晚期BTC的作用，结果显示OS达18.92个月，PFS 6.87个月，且耐受性良好，故2023 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南[17]新增安罗替尼+PD-1/PD-L1 单抗作为二线治疗。免疫治疗联合靶向药物二线治疗ICC仍在积极探索中，如帕博利珠单抗+雷莫芦单抗、阿维鲁单抗+瑞戈非尼等[29-32]。目前的共识推荐是，对于未知驱动基因的ICC 患者，全身化疗进展后可选择靶向治疗联合免疫治疗，如特瑞普利单抗联合仑伐替尼。

3 精准靶向治疗和免疫治疗

       随着基因检测技术的进步，BTC精准靶向治疗新药异军突起，如靶向IDH1（iCCA中10%-20%）、FGFR2（iCCA中9%-15%）、NTRK（<1%）、HER2（CCA中5%-20%，GBA中15%-20%）、BRAF（1%-5%）、MEK以及MSI-H（1%-3%）[33]。基于此，推荐FGFR2突变iCCA可使用Pemigatinib（FDA/EMA）、Derazatinib、Infigratinib（FDA）、Futibatinib和Erdafitinib靶向该突变；Ivosidenib、Enasidinib靶向IDH1突变；eCCA和GBC携带KRAS G12C突变（30-45%）时可采用KRAS抑制剂治疗；靶向HER2突变可采用的药物包括Zanidatamab、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼和Varlitinib[34]；BTC存在BRAF突变时可采用达拉非尼和曲美替尼治疗[35]；同源重组缺陷（5-15%）包括ARIDIA、BAPI、ATM、BRCA2、CHEK2和PALBB2突变，对铂类药物敏感，目前研究正在尝试PARP抑制剂治疗；DMMR/MSI-H（2-5%）BTC对免疫检查点抑制剂敏感。

       目前FGFR2抑制剂主要用于晚期FGFR融合/重排CCA患者的二线及以上治疗，泛FGFR2抑制剂的ORR 20%-40%，RLY-4008的ORR 63%，这些结果仍需大样本量研究验证，同时FGFR2抑制剂已经开始进军晚期一线治疗，结果值得期待[36,37]。HER2靶向药物主要有小分子TKI和大分子单抗、大分子单抗偶联药物（德曲妥珠单抗）以及双抗类药物（ZW25），数据显示德曲妥珠单抗和ZW25的有效率更高，ORR分别为36.4%和40%，期待进一步研究证实，另外德曲妥珠单抗在HER2低表达患者亦显示出一定疗效[38-44]。BTC中DNA损伤缺陷的发生率28.9%-63.5%，其中BRCA1/2的研究最充分，在BTC患者中突变率1%-7%，目前正在评估PARP抑制剂与其他药物联合治疗的疗效[45,46]。目前还有许多靶向药物联合免疫治疗的临床研究正在开展，有望进一步明确免疫联合治疗的获益。

       BTC作为一组高侵袭性、异质性强的肿瘤，传统化疗生存期短、预后差。TOPAZ-1研究具有里程碑式的意义，其方案被国内外指南推荐作为新的标准治疗，KN966研究再次证实了免疫治疗的作用。此外BTC的分子特征具有高度异质性，靶向FGFR、IDH1、HER2等多个靶点的新型靶向药物为治疗带来新希望。局部联合系统治疗也有望改变部分BTC患者的治疗困境。