儿童非酒精性脂肪性肝病的治疗

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种以肝脏脂肪变性为特征的临床综合征，除外过量饮酒史，组织学分类包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、桥接纤维化和肝硬化。儿童NAFLD是指发生在18岁以前的慢性脂肪肝，属于代谢综合征之一，除肝脏损伤外，它也与2型糖尿病、动脉硬化和其他心脑血管疾病密切相关。随着生活水平的提高和不恰当的饮食及运动量的减少，儿童 NAFLD 的整体患病率已接近10%，在青少年中达17%，肥胖儿童中高达40%~70%。对儿童NAFLD的治疗迫在眉睫，但至今尚无明确的儿童NAFLD治疗指南及特殊治疗手段，现就NAFLD的主要治疗方式，如生活方式干预、药物治疗及手术治疗等做一综述。

1  生活方式干预

　　多数NAFLD儿童合并肥胖，肥胖可导致胰岛素抵抗（IR)，加重内毒素对肝脏的损伤，是最关键的危险因素。研究显示，体质量减轻20%以上超过12个月能够显著降低患儿肝脏脂肪变、气球样变、血清ALT以及炎症指标水平。然而,应该注意的是,快速减肥可能导致肝脏炎症和纤维化增加，进一步加重IR,应警惕快速的体质量减轻。Macavei等认为NAFLD是一种认知行为疾病，因此最有效的治疗是改变生活方式，强调饮食和锻炼。相关指南也推荐基于运动和均衡饮食的生活方式干预措施作为儿童一线治疗措施。

1.1  饮食控制

　　调整饮食结构是控制NAFLD的关键,目前暂无推荐的特定饮食应用于儿童NAFLD的防治，建议患儿参考成人饮食策略评估饮食的质量和热量摄入。建议低糖低脂膳食，能量摄入750~l000 kcal/d或减少30％以上，可明显改善IR、肝脏脂肪代谢和降低心血管事件风险，控制热量的同时需评估儿童体格发育，保证能量供应。地中海饮食（MD）是指多摄入蔬菜、水果、豆类、全谷类食品、坚果、橄榄油，适量摄入红酒，少量精制食品、乳制品、红肉及植物油的健康饮食模式。MD富含多酚、维生素和类胡萝卜素等，并有足够的omega 3到omega 6脂肪酸平衡，具有抗氧化和抗炎作用，从现有的研究结果来看，是NAFLD患者最有前景的治疗性饮食模式。在成年人中，MD已被多次证实可有效降低代谢综合征的风险。对儿童NAFLD患者的研究，如Baratta、Cakir等提出MD与患儿IR、BMI、ALT、TG等指标负相关，但需更大样本的试验来评价MD作为儿童NAFLD的治疗性饮食模式。

1.2  运动护理

　　现认为NAFLD的严重性与缺乏身体活动单独相关，与体质量无关。体育锻炼能有效改善儿童NAFLD患者的肝酶学和肝组织学，常与饮食控制联合推荐作为一线治疗措施。体育锻炼，甚至是电刺激的运动，对NAFLD均有积极的作用，包括改善IR、肝脂肪酸代谢、肝线粒体功能和激活免疫炎症级联反应，甚至预防肝癌。Keating认为有氧运动，即使是低强度和低数量，也对肝脏脂肪减少有益。近日一项最新研究显示联合抗阻运动和有氧运动在临床实践中更加合理有效，可有效改善NAFLD患者的代谢状态。对于所有儿童,包括患有NAFLD的儿童，建议增加中高等强度的体育活动，并限制每天看电视的时间小于2 h，良好的运动方法是坚持中等量的有氧运动，如快走、慢跑、游泳、跳绳、爬山等，每周至少5 d，每次运动需达3000 m以上，时间不少于30 min，但仍需根据个人承受能力来制订方案，量力而行。

2  药物治疗

    改善IR为NAFLD药物疗法关键，积极防治代谢综合征，减少肝脏脂肪沉积，避免“二次打击”发生。在获得更多证据之前，尚无儿童治疗的推荐药物，现阶段儿童NAFLD临床试验仍多侧重于改善IR、氧化应激等，但总体目标仍为改善生活质量，降低长期的心血管和肝脏并发症的发病率，力求早期识别能够从治疗中获益的患儿。

2.1  胰岛素增敏剂

　　IR已被证明是肝纤维化进展的独立危险因素，大多数NAFLD患儿均存在IR，改善IR是目前最有希望的治疗选择。胰岛素增敏剂主要包括噻唑烷二酮类和二甲双胍。噻唑烷二酮类是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，减少胰岛素抵抗,促进糖异生与糖利用,进而改善NAFLD 的症状，美国肝病学会指南建议吡格列酮作为成人NASH治疗药物，然而目前尚无儿童应用的报道。

　　二甲双胍是通过激活AMPK降低肝葡萄糖输出，增加外周脂肪组织中葡萄糖的摄取，并刺激脂肪酸氧化，来调节糖脂代谢过程,从而降低高胰岛素血症和改善IR。Nobili等对57例肥胖患儿进行为期96周二甲双胍（1.5 g/d）实验性治疗，显示患者ALT和肝脏炎症改善，IR减少。一项研究将66例肥胖患儿分为2组，一组用于生活方式干预，一组加用二甲双胍（1 g/d）治疗24周，结果表明二甲双胍治疗可改善体质量，减少腹部脂肪。早期有学者使用二甲双胍(0.5 g/d）为期24周治疗10例肥胖患儿也取得较好疗效。值得注意的是越来越多研究证明二甲双胍对肝脏组织学改善无益，如在一疗效观察中，173例NAFLD儿童，维生素E（800 IU）、二甲双胍（1 g）和安慰剂的治疗效果没有显著差异。早期也有报道经二甲双胍治疗24周，ALT水平、IR及肝组织学无改变。还有报道表明二甲双胍与ALT水平降低和组织学改善均无关，NAFLD肝组织学改善及肝功能恢复情况主要与患者体质量下降有关。二甲双胍对肥胖患儿更有吸引力的作用是减肥和BMI的改善。总之，二甲双胍能改善大多数患者的胰岛素敏感性和血清ALT、AST水平，但对肝脏组织学无明显影响。

　　迄今为止，没有确凿证据证明二甲双胍是儿童NAFLD的一线治疗方案，其疗效也存在争议，精确治疗的剂量和持续时间亦不清楚，临床或实验中常用剂量为0.5~1.5 g/d，由于它是非肝毒性的且对BMI有确切作用，是目前临床NAFLD患儿的主要治疗方式。对于10周岁以上NAFLD伴糖尿病前期表现者，经3个月生活方式干预仍不能改善；10岁以上伴有2型糖尿病或糖尿病前期合并任一危险因素如高血压、高TG、低高密度脂蛋白胆固醇、HbAC1＞6%或一级亲属有糖尿病的患儿，应立即给予二甲双胍治疗，剂量为500 mg/次，2～3次/d，总量不超过2000 mg/d。

2.2  抗氧化剂

　　目前研究比较确切的维生素E是一种有效的抗氧化剂，已被证明可以减少NAFLD的氧化应激，减少脂质过氧化即“二次打击”，且维生素E还具抗动脉粥样硬化和抗炎的作用。在过去的20年中，维生素E已被证明通过对多种信号转导通路等发挥其抗氧化作用。

　　在近期一项临床试验中，每天给84例NAFLD患儿加用800 IU的维生素E，疗程为2年，治疗后ALT下降幅度较大(43% vs 19%)。有研究显示维生素E 400 U/d，4个月缓解率约53.5%，与二甲双胍1 g/d相似，但2个月缓解率较低（143%），得出结论至少需要2个月以上或4个月会有更好的治疗效果。早期一项研究给予11例16岁患儿维生素E 400~1200 U/d ，治疗2~4个月后可使ALT恢复正常。最近的一项Meta分析也得出结论，关于维生素E对NAFLD儿童组织学改善的长期影响的数据仍然缺乏。而且早期的一些成人研究表明高剂量维生素E可能会加大患者病死率，对其安全性提出质疑，另外，还有报道出血性卒中、前列腺癌的风险增加。

　　目前尚无明确的推荐NAFLD儿童的维生素E使用方式。成人欧洲肝病学会和美国肝病学会等指南有推荐维生素E 800 IU/d，持续2年以上。或可参照Lavine等研究，维生素E(400~l200 IU/d)对NAFLD儿童和青少年均有益。但选择维生素E治疗的患者应该意识到相关风险或考虑替代治疗。

2.3  抗炎保肝药

　　NAFLD患儿常伴肝功能损伤，经过3~6个月的基础治疗后无明显改善者,可以添加抗炎保肝药物治疗,以抑制肝细胞的氧化损伤,维持和修复肝细胞正常生理活动，如复方甘草酸苷片(1片/次，3次/d)治疗NAFLD患儿24周能有效改善肝功能，取得了良好的治疗效果。临床上常用药物有水飞蓟素类、甘草酸二铵肠溶胶囊、双环醇片、还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸等。

2.4  降脂减肥药

　　成人NAFLD患者常伴有血脂异常,部分患者死于动脉硬化性疾病，但在儿童中较少见。成人降脂药主要为他汀类药，具有一定的肝脏毒性，且高脂血症在儿童中比较少见，所以在儿童中很少应用，必须使用时应与保肝药物同时使用。中国医师协会脂肪性肝病专家委员会指出，标准剂量的降脂药可安全用于NAFLD/NASH患者脂质紊乱的长期治疗，并不会增加肝脏毒性。如出现无症状转氨酶轻度增加的情况（＜120 U/L），推荐联合应用抗炎保肝药物，如转氨酶继续升高（＞120 U/L）则应考虑停药。减肥药如奥利司他、西布曲明，分别可用于12岁及16岁以上儿童，但缺少儿童用药经验及担心药物副作用，不常规推荐。

2.5  微生态制剂

　　近年来的临床和动物实验结果均表明益生菌在预防与治疗NAFLD方面有着突出作用，结合传统治疗可以为患者提供更有效的新途径肠道与肝脏在解剖结构和功能方面相关性，被称为“肠肝轴”，肝脏70%左右的血液供应通过门静脉来自肠道，菌群失调可改变肠黏膜屏障功能，造成肠源性抗原、细菌和细菌内毒素向门静脉循环转移，还可导致活性氧大量生成，进一步增加肠道黏膜通透性。益生菌改善NAFLD的具体作用主要包括：提高宿主免疫力；维持肠黏膜通透性，防止细菌移位；抑制细菌的吸附并阻止其进入上皮细胞；通过改变细胞因子信号传导，抑制有害细菌的促炎作用。

　　由嗜热链球菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、德化乳杆菌保加利亚亚种等8种细菌组成的ASL#3制剂在试验中应用最为广泛。Alisi等的临床试验表明，与对照组相比，在服用ASL#3制剂4个月后，NASH合并肥胖症患儿脂肪肝的严重程度显著缓解，BMI和ALT、AST水平显著降低，肠促胰高血糖素样肽水平升高。其他的有Vajro等对20例肥胖NAFLD患儿的随机对照双盲试验中，试验组患儿在服用鼠李糖乳杆菌8周后ALT水平显著下降，而对照组各项指标保持不变。

　　即使还需要进一步的研究来了解益生菌的临床最佳种类、剂量及疗程，益生菌株对NAFLD患儿肝损害的长期治疗是可行的、安全的、有效的。

2.6  维生素D

　　维生素D除了在骨骼稳态中的经典作用外，近年来证据表明维生素D缺乏与肝脏疾病特别是NAFLD有关，是一种重要的生理调节因子。维生素D受体和维生素D被认为是脂肪组织中的调节因子，可影响脂肪细胞产生脂肪细胞因子和炎症反应。且NAFLD肝脏脂肪变性、坏死性炎症和纤维化加重的独立因素之一就是维生素 D 低水平。

　　El-Sherbiny等一项维生素D对高脂饮食大鼠肝保护作用的研究，明确提出维生素D对NAFLD有较好的治疗作用。Kelishadi等在对临床参数进行匹配后，选取50例肥胖NAFLD患儿，根据是否给予30 000 IU维生素D治疗12周将其分为试验组与安慰剂组，结果显示，血清维生素D水平与IR和代谢综合征呈负相关，补充维生素D可减轻肥胖儿童IR。Cavalier等应用25 000 IU维生素D治疗NAFLD患儿也取得良好效果。但与之相对，Bozic等报告说，肝细胞维生素D受体在NAFLD早期诱导，可能是疾病进展的一个有害因素，维生素D受体调节肝脏脂质代谢基因，可能反而促进肝脏脂肪变性。

　　迄今为止,维生素D与NAFLD相互作用的机制尚不清楚。补充维生素D的剂量和间隔待定，尽管如此，NAFLD患儿维生素D缺乏应积极治疗，将维生素D水平纠正至正常水平，至少利于骨骼健康。

2.7  中医药

　　中医学将NAFLD纳入到 “肝癖”、“黄疸”、“肥气”等范畴，基于体质辨识进行中医干预有助于提高NAFLD 的治疗效果。赵文霞教授将NAFLD辨证为5证：痰淤互结证（方用复元活血汤加减）；湿热内蕴证（方用导痰汤合茵陈蒿汤加减）；气滞血淤证（方用血府逐瘀汤或膈下逐瘀汤加减）；肝郁脾虚证（方用柴胡疏肝散加减）；肝肾阴虚证（方用一贯煎或六味地黄丸加减）。赛咏婷等研究表明中西医结合治疗组ALT、TG改善更显著，疗效明显优于西医治疗组。

2.8  其他

　　目前尚处于试验中的药物，如2个已注册Ⅲ期临床研究的激活过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂：奥贝胆酸（25 mg／d，72周，可改善NASH和肝纤维化）、Elafibranor（120 mg／d，48周，可改善NASH，肝纤维化无加重)。其他如冠状动脉内链激酶转换酶、多不饱和脂肪酸、胰高血糖素样肽1等，另外靶向阻断纤维化的药物也是一个新选择。

3  手术治疗

3.1  减重手术

　　减重手术是治疗NAFLD的方法之一，可避免NAFLD发展到终末期肝病。Bower等回顾性分析了NAFLD患者术前、术后的血清学和组织学的变化,结果显示，减重手术可以减轻体质量、保护肝脏组织、稳定糖脂代谢，改善生活质量和延长寿命。对于BMI≥35的非肝硬化NAFLD患儿，若合并2型糖尿病、严重阵发性睡眠性血红蛋白尿等，可选择进行减重手术，但不推荐作为儿童NAFLD的特异性治疗。但对于BMI≥50的成年人，手术是其一线治疗方案。

3.2  肝移植术

　　肝移植术主要用于脂肪性肝硬化终末期的治疗。因NAFLD是全身性糖脂代谢异常疾病，某个单一组织或器官的治疗常不能解决问题,在不同的机体代谢基础及某些诱发因素如高血压作用下，近33%的患者在术后易复发脂肪性肝病,并可发展为脂肪性肝炎,甚至肝硬化。目前缺乏儿童NAFLD移植经验，不推荐作为儿童NAFLD的特异性治疗。

4  随访监测 

　　坚持早期监测、早期干预是防治NAFLD的关键。目前建议NAFLD患儿日常记录饮食、运动、体质量及腰围控制情况,每6个月检测一次肝功能、血脂、血糖等血液指标，每12个月进行一次腹部超声等影像学指标的检测，定期筛检肿瘤标志物和影响糖、脂代谢的特异性检查。对于10岁以上、BMI位于第85～94百分位数并伴有其他危险因素的儿童，1年进行2次血清ALT和AST检测，筛查NAFLD。北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会指南首次提出NAFLD患儿接种甲型肝炎、乙型肝炎疫苗的建议。

5  小结

　　通过影像学或组织学证实肝脏脂肪变性，且没有饮酒、遗传、药物等原因引起的儿童继发性肝脂肪积聚可定义儿童NAFLD。其治疗原则目前还是综合治疗。值得注意的是其防治不能仅仅依靠药物或手术治疗，所有药物均需配合改变生活方式、纠正饮食习惯、增加有氧及抗阻力运动、控制体质量等。在此基础之上，根据相应病因选择不同的治疗药物，调整药物的适宜剂量及配伍，才能达到最佳的治疗效果。