编者按：中华医学会第十五次全国感染病学学术会议召开之际正值第八个世界肝炎日，本次世界肝炎日的口号是“积极预防、主动监测、规范治疗，全面遏制肝炎危害”。当前我国有很多慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者在就诊时就已经到了晚期肝病阶段，是什么妨碍了他们“享受”到抗病毒治疗带来的获益？《国际肝病》邀请南方医科大学南方医院侯金林教授剖析了其后的原因。 认识阻碍患者早期规范抗病毒治疗的三大原因： 目前在我国，临床上还有很多慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者是到了晚期肝硬化，甚至有肝癌才到医院寻求治疗。侯教授认为主要原因有： 首先，肝脏是一个“沉默”的器官，像一个哑巴，早期很多症状都不明显。但当真正出现症状时，则可能已经有肝硬化、腹水，甚至发生了肝癌。 其次，很多患者尽管已经确定了慢性乙肝的诊断并且有抗病毒治疗的适应证，但一些患者因为某些原因，不进行抗病毒治疗，而是简单地用一些保肝降酶的药物治疗。例如，对长期用药有顾虑，担心不能停药，担心药物的安全性和副作用等，因此不愿意开始抗病毒治疗。另外，经济条件和医保报销等也会对抗病毒治疗的行为产生一定影响。“但是抗病毒治疗是慢性乙型肝炎最重要和最关键的治疗。只有通过抗病毒治疗，才可以减少肝脏疾病的进展，延缓肝硬化的发生，在早期肝硬化的患者还可以逆转肝硬化，减少肝癌的发生”，侯金林教授强调到。 再有，一些患者也开始抗病毒治疗了，但是治疗不规范。例如在治疗不久后实现了病毒检测不到，就随意停药，或者不按照指南规范治疗、定期检查等。这些不规范和随意的治疗方式，可能引起耐药和病情反弹，起不到长期抑制病毒的作用，可能使患者的疾病进展，造成严重的后果。 总之，长期抑制病毒可以延缓肝病进展，减少肝硬化、肝脏失代偿和肝癌的发生。而且当前一线核苷（酸）类似物（NA）长期应用的安全性和耐受性很好，正确选择药物和规范随访，大部分患者都能安全地长期用药。此外，治愈乙肝的新药正处于积极的开发中，建议患者积极治疗，有机会等待新药的问世，最后治愈乙肝。 抓住抗病毒治疗的最佳时机 慢乙肝治疗的主要目的是阻止疾病进展和肝癌的发生，从而延长生存和改善生活质量。实现这些目标取决于：①治疗的时机；②疾病所处的阶段；③患者的年龄。从阻止疾病进展、降低肝癌风险的角度上讲，抗病毒治疗越早越好。 不过为使抗病毒药物的疗效和成本效益最大化，当前建议符合一定适应证的患者接受抗病毒治疗，未满足适应证的患者应定期监测病毒水平和ALT以及肝内病变，一旦符合适应证，即启动抗病毒治疗。 侯教授表示，对于抗病毒治疗的适应证，我国2015年版乙肝指南已经有非常明确的建议：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL（105拷贝/mL），HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）；并且ALT持续升高≥2×ULN，应进行治疗。如果持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准的，可综合评估是否有明显的肝脏炎症或纤维化、是否有肝硬化、年纪是否大于30岁、是否有HCC家族史等情况，考虑进行抗病毒治疗。肝硬化患者只要有病毒复制就需要抗病毒治疗。另外，2017EASL指南认为ALT正常、HBV DNA升高的HBeAg阳性慢乙肝患者，如果年龄大于30岁，无论肝脏组织学情况如何，可以进行抗病毒治疗。此外，还有一些特殊人群也需要应用抗病毒药物治疗。 帮助特殊人群获得有效、安全、规范的抗病毒治疗 在2015年版中国慢性乙型肝炎防治指南、欧洲肝病学会最新指南以及亚太肝病学会指南等都列举了一些特殊人群，他们的抗病毒治疗注意事项与普通人群有一定差异。临床医生也应有所了解，帮助他们获得规范、有效、安全的抗病毒治疗。 （1）HBV感染的妊娠妇女。各大指南一致建议，如果感染HBV的妊娠妇女有肝炎活动需要抗病毒治疗，需要采用妊娠B级、妊娠安全性好的药物。中国用得较多的是替诺福韦（TDF）和替比夫定（LdT）。禁用干扰素。 在妊娠中后期，如果HBV DNA超过2×106，即使转氨酶正常也要口服一段时间抗病毒药物以阻断HBV垂直传播，选择包括TDF和LdT，另外将来新的丙酚替诺福韦（TAF）上市后，如果其妊娠安全性也得到证明，也可以用于这个人群。预防性抗病毒从妊娠24到28周开始，分娩后可以停药。因为有很多研究证明了预防性抗病毒治疗对母婴双方的安全性，并且可以进一步降低母婴传播率，甚至接近于零。 （2）失代偿性乙肝相关肝硬化患者。对于这类人群，抗病毒治疗是非常有必要的，如EASL2017指南指出，这类患者需要立即使用高耐药屏障的NA治疗，而不管HBV的复制水平如何。但是这类患者由于疾病进展的原因，在抗病毒治疗过程中可能会出现各种各样的并发症，如消化道出血、肝性脑病、肾功能损害等。这些人要根据他们的特殊需求，选择抗病毒治疗。 （3）儿童慢性乙肝。处于肝炎活动期的儿童患者抗病毒治疗的效果与成人相似，甚至表面抗原转阴率可能更高，因为儿童携带病毒的时间相对较短。EASL2017指南推荐，符合治疗适应证的儿童青少年可使用恩替卡韦、TDF、TAF和长效干扰素治疗。 （4）肾功能损伤人群。在一般成人中，约有10%的人肾脏功能存在一定损害。而随着年龄增长以及HBV本身的影响，慢乙肝患者应注意肾损害问题。欧美最新指南认为，对于年龄大、肾功能不好的这一类人群，倾向于如果既往无耐药（主要是拉米夫定、替比夫定耐药），可以选择恩替卡韦或TAF；如果过去有耐药，处理起来就比较麻烦，能获取TAF的患者可选用TAF，因为其肾脏和骨骼的安全性更好。 访谈中反复提到的丙酚替诺福韦（TAF）在美国和欧洲已经批准用于治疗慢性乙肝，并且获得了EASL和AASLD的推荐。侯教授也介绍了TAF在中国的上市研究情况。他谈到，TAF的全球注册临床试验中就包括了很大比例的华人数据。中国又进行了一个独立的注册临床研究，即TDF和TAF头对头比较的随机双盲对照研究，研究计划超过5年。这次会议上也报告了研究96周的数据，结果显示，在我国e抗原阳性和e抗原阴性慢性乙肝人群中，TAF和TDF 治疗96周的主要疗效（病毒抑制）相似，TAF组的ALT复常率高，有统计学意义，e抗原消失比例略高（无统计学意义）。在安全性方面，TAF对骨密度影响几乎没有影响，而TDF治疗过程中骨密度有所下降。在肾功能安全数据上，TAF也优于TDF。研究尚未发现TAF基因型耐药。 总结： 《中国病毒性肝炎防治规划（2017-2020年）》中制订的2020年全国整体实现的工作总指标中有一条是：大众人群病毒性肝炎防治知识治疗率达到50%以上。这其实说明，当前我国公众对慢乙肝防治的认识还比较差，还存在很多误区。由于这些误区的存在，导致部分患者对慢乙肝抗病毒治疗的态度较为消极和滞后，延误了治疗的最佳时机。临床医生更应该充分认识到初始选择强效高耐药屏障药物长期抗病毒治疗的重要性，大力加强宣传教育，帮助患者从中获益。 |
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