编者按：慢性丙型肝炎的治疗近年来有巨大的突破，“小分子药物（直接抗病毒药物）上市以后改变了慢丙肝治疗的格局，应该说是个巨大的、颠覆性的突破”，中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授如是说。不过就直接抗病毒药物（DAA）本身来说，随着新药的出现，其自身的治疗模式也在不断进步。为帮助肝病医生了解DAA治疗模式的发展，我们请王教授深入解读了这一问题。 王教授介绍到，DAA药物本身也有很大进步，一开始的小分子药物需要联合干扰素，后来发展为不同小分子药物联合，无需干扰素。将来丙肝小分子药物的治疗模式，可以用“3T”来形容。所谓3T就是：治疗所有的患者（Treat all），检测简单（test，simple），以及治疗简单（Treat simple）。“所以目前丙肝小分子药物的研发应该说到了一个新的高度和境界，‘3T’这种模式解决大部分丙肝患者的问题”。随后，王教授详细解释了“3T”原则以及目前我国慢性丙肝防治面临的最大挑战。 Treat all--全员治疗 最早的DAA只针对基因1/4型患者，而现在有高治愈率的泛基因DAA药物，对各种基因型患者均有效。 王教授表示，“能够治疗所有患者的目标目前基本已经实现了”。以在国内已经上市的索磷布韦维帕他韦（商品名丙沙通）为例，该药为核苷类NS5B聚合酶抑制剂（SOF）与第二代NS5A抑制剂（VEL）的复方单片药物制剂，对GT 1-6型HCV感染均有强效抗病毒作用，疗效在98%以上。在真实世界中的研究显示，在无肝硬化或代偿期肝硬化GT1、2、3、4型患者中，丙沙通治疗的SVR率分别达到了99.1%、99.7%、99.3%和100%。其覆盖所有基因型的疗效是确切的。 而且疗效覆盖各种人群，在既往难治的肝硬化、合并HIV感染、老年人等人群均可获得很高的SVR。并且由于其不含蛋白酶抑制剂，在失代偿期肝硬化等有严重肝病的患者中也可以应用。而且在基线有耐药相关变异（如NS5A RASs）的人群，研究显示丙沙通治疗后也可达到99%的疗效，因此基线可不做耐药检测。并且包括索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦在内的二线方案也已在欧美上市，能够成功治疗经治失败人群。 “所以综合来看，丙通沙这个产品应该说基本达到了治疗几乎所有患者这个目标”，王教授总结到。 Test Simple--检测简单 不需要频繁的检测应答指标和药物安全指标，无需检测基因型、耐药变异等。 首先，全基因型覆盖的药物用药前，省去了基因分型的环节。这一点在基层等不易开展基因分型时非常有意义。因此EASL指南推荐：“在基因分型无法进行和/或无法负担的地区，或是出于简化治疗可及性的目的，可在基因型和基因亚型未知的情况下启动新的泛基因型药物治疗（推荐等级B1）”。 其次，治疗期间的监测变得简单。一方面由于这些药物的抑制病毒作用非常强大，SVR率特别高，可以达到97%~99%，因此治疗期间无需像干扰素时代那样监测病毒载量的下降，开展RGT（应答指导的治疗）。只需在基线、随访12或24周时，共检测两次病毒载量。新版EASL指南甚至提出，在使用泛基因型的高SVR方案时，如果能够保证患者的依从性，随访12/24周时的病毒检测（判断SVR12/24) 也不是必需的。可见，对病毒载量检测的需求大幅减少。 另一方面，整体上这些小分子药物的副作用相对较小，相应的临床监测指标也减少。不过，有些DAA可能需要更密切的监测，随访药物之间的相互作用等。例如应用含有蛋白酶抑制剂的方案时需要格外注意肝脏功能，注意对ALT和胆红素的监测。而索磷布韦维帕他韦的安全监测就相对简单。不过，王教授也提醒大家，test simple是一个相对的概念，主要针对的是基因分型、病毒水平、基线耐药等，对于存在基础疾病的老年人或是有合并症的人群，“该做什么检查还是要做什么检查”，不要掉以轻心。 Treat Simple--治疗方案简便 从上文可知，泛基因型药物覆盖全基因型HCV感染，而且如丙通沙一天仅需口服一片药，治疗前和治疗期间的检测都变得简单。治疗固定的疗程。应该说，有了具备以上特征的DAA，我们就有希望将治愈带给每一个患者。 “治疗简单实际是药物广谱、强效、副作用少这些特点的体现。新一代的DAA能够达到这种基本的要求，临床的治疗就更加简单化”。 “治疗更简单”的意义和新治疗模式下丙肝防治的最大挑战 丙型肝炎的治疗整体上变得越来越简单，王教授认为，这对于丙型肝炎的防治意义重大：第一，由于药物卓越的疗效，使得当前可以说只要找到一个丙肝病人，基本就能治好一个丙肝病人。第二由于检测随访等的要求降低，节省了大量的人力成本和物质成本，例如基因分型在基层做不了，要送到第三方或大医院检测，后者也要有配套的设备人和员投入。所以检测简单使得各种成本都大幅度减少，就可以把有限的资金用在药品上…… 而且现在的药物可及性也较过去有很大改善。尽管患者的可负担性还有待解决，但当前更重要的实际是我们如何找到更多病人。 王教授认为，找到更多患者是目前面临的最大挑战。因为丙型肝炎是一个缓慢进展的隐匿性疾病，很多患者没有感觉，而我国的筛查体系不够健全，所以很多丙肝患者不知道自己有丙肝。我国约有1000万丙型肝炎患者，但每年新报告的病例数仅二十余万（2017年数据），问题的严重性可见一斑。 为发现更多丙肝患者，王教授强调：“不论是临床医生还是公众都应该反复强化这一点，就是我们要去筛查丙肝，找到丙型肝炎患者，避免他们直到进入肝硬化晚期或者是肝癌阶段才得到治疗。医生要积极主动地筛查患者，发现患者，并通过各种渠道告诉大众和媒体，高危人群需要做丙肝筛查”。 |
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