慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识

本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。

      随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物（DAA）［如核苷（酸）类似物（NA）］或免疫调节剂［如聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN）］单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制订，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。

1  HBV感染的临床转归和临床治愈

1.1  HBV感染的临床转归

       作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg，是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。

       HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%～30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV，仅有5%～10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后，机体通过产生有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内HBV被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性HBV感染时，HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱，HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭，从而不能有效发挥抗病毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。

1.2  慢乙肝的临床治愈

       大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终点），部分患者可获得HBeAg阴转和（或）血清学转换并达到可靠的停药终点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。

        慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称为功能性治愈或免疫学治愈）。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。

1.3  现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性

       目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA（如NA）。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。

       NA使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂，NA可强效抑制HBV复制，然而即使是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等一线NA，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NA治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。

       干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因（ISGs）的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外，干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻（包括青少年）、A或B基因型、基线高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%～7%，稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。

       现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright自然杀伤（NK)细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者，受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外，NA抑制HBV复制，可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应，上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关，PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能，后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之，诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。