中华医学会｜肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）

2  肝纤维化治疗

      目前，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法，主要通过治疗引起肝损伤的基础疾病来缓解肝损伤和炎症，并对肝纤维化进行防治。

      治疗目标：肝纤维化治疗旨在阻止或逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善患者生活质量与延长其生存期。

      治疗方法：肝纤维化治疗包括肝纤维化病因治疗和抗肝纤维化治疗2个方面。

2.1  病因治疗

      肝纤维化治疗目前最重要的是病因治疗。有效抑制和清除慢性肝炎病毒（HBV和HCV）、药物根除血吸虫感染、解除胆汁淤积或治疗相关的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制体质量及改善相关的代谢紊乱、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者进行放血治疗、自身免疫性肝病患者应用激素和免疫抑制剂治疗等，均可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。

      临床上关于肝硬化患者病变消退的报道越来越多，近期临床研究的证据支持肝硬化可以逆转的结果令人鼓舞。Marcellin等的随机双盲对照研究结果显示，替诺福韦酯治疗CHB患者，能够实现肝纤维化和肝硬化的逆转，经过5年的替诺福韦酯治疗后，将近四分之三在基线水平肝硬化的HBV感染患者不再出现肝硬化。该研究样本量相对较小、缺乏对照、且第二次肝活检的患者较少。有不少报道提示，一些患者虽有较好的病毒学应答但仍有肝纤维化的存在或进展，相关研究尚需进一步加强。单纯抗病毒治疗不能完全解决病毒性肝炎肝纤维化的问题。

      尽管有效的病因治疗可以减缓甚至逆转部分肝纤维化，但仅少部分患者肝硬化可逆转。某些肝病目前缺乏病因治疗方法，如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病无法消除病因，某些遗传代谢性肝病也不能对因治疗。故病因治疗并不能完全治疗肝纤维化，也未改善肝纤维化患者结局，因此，需要有效的抗肝纤维化治疗。 

2.2  抗肝纤维化治疗

      肝纤维化是肝组织抗损伤的修复过程，早期对肝组织的损伤修复有重要的防御作用。因此，在肝纤维化发生的早期阶段，此时以病因治疗及抗炎保肝治疗为主，进展期和显著肝纤维化期以及肝硬化期时需要进行抗肝纤维化治疗。慢性炎症反应是纤维化形成的前提及进展的驱动力，抑制肝脏炎症、肝细胞保护和抗氧化是抗肝纤维化的重要措施。

      甘草酸类制剂衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素，目前，甘草酸类制剂发展到了第4代，代表药物为异甘草酸镁注射液和甘草酸二铵肠溶胶囊。甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝生物化学指标、肝组织炎症和纤维化。水飞蓟素是提取自水飞蓟的黄酮类物质，在肝脏中具有抗炎和抗纤维化的作用。糖皮质激素可以抑制炎症及免疫反应，多年来用于治疗自身免疫性肝炎。熊去氧胆酸具有抗炎、促进胆汁分泌和抗凋亡的作用，是治疗PBC的主要药物，可以改善肝组织纤维化。奥贝胆酸也有利胆和肝细胞保护作用，增加胰岛素敏感性，调节脂肪代谢，发挥抗炎和抗肝纤维化作用。在NASH临床试验中，奥贝胆酸可明显减轻NASH肝纤维化。多烯磷脂酰胆碱具有抗氧化和抗纤维化双重作用，因酒精性肝病常与氧化应激有关，氧化应激可以导致脂质过氧化、细胞损伤、炎症反应和纤维化，故多烯磷脂酰胆碱在酒精性肝病的治疗中备受关注。这些药物在动物实验中显示有较好的抗肝纤维化作用，但人体研究数据还有限，需待进一步深入研究。

      国内已有一些中成药显示有一定的抗肝纤维化作用，并用于临床治疗。一些研究结果显示可改善肝组织病理学、减少肝硬化静脉曲张出血发生率等。临床上广泛使用的主要有扶正化瘀胶囊（片）、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。但尚需进一步加强中药产品质量控制，开展更多多中心规范临床研究，尤其是“头对头”比较研究临床结局，如肝纤维化进展、逆转、肝硬化失代偿发生和死亡等，以进一步证实其确切疗效、安全性与作用特点。

      正在研究开发的抗肝纤维化治疗的靶点和试验药物很多，主要的有抵抗肾素-血管紧张素系统的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（如厄贝沙坦和洛沙坦）、趋化因子受体CCR2及CCR5双重拮抗剂 （Cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制剂（Emricasan）、凋亡信号调节激酶1抑制剂（Selonsertib)、瘦素的天然反向调节剂脂联素、PPAR-γ核受体的合成配体噻唑烷二酮类、胰高糖素样肽-1类似物Liraglutide、抑制TGF-β1及可溶性受体拮抗剂或蛋白酶（如羟尼酮）、脯氨酰羟化酶抑制剂、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1抗体、松弛素（Serelaxin)、内皮素-1拮抗剂或受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶样蛋白2抗体（GS-6624)、肝细胞保护剂肝细胞核因子1α和4α等。这些药物尚在临床前和临床试验阶段，期待着有好的疗效和安全性。

3  肝纤维化治疗药物临床开发应用

      目前，抗肝纤维化药物开发仍面临很大的挑战，主要是由于肝纤维化的形成过程和机制复杂，影响因素众多，且个体之间存在较大差异，因此，迄今尚无有效的化学药物和生物制剂用于临床治疗。目前，临床试验存在的主要问题包括：慢性肝病肝纤维化一般病程较长，临床试验不易将生存获益或临床失代偿事件发生减少作为临床终点；发现新的药物需要时间长（8.5~14.0年）和大量经济投入；现在的抗纤维化药物试验仍需要肝活检判断疗效，亟需理想的生物标志物和影像学检测技术以缩短试验间期和无创性评估等。

3.1  抗肝纤维化药物临床试验患者的选择

      确定抗纤维化治疗候选者入选标准是一个复杂的问题，由于NASH目前没有有效的病因治疗药物，目前正在进行或计划进行的大多数临床试验都是针对NASH。选择哪些患者参加临床试验，将主要由候选药物的作用机制决定。例如，在肝硬化形成之前，抗炎药在肝纤维化形成中间阶段可能有效，而促进基质降解的药物在更晚期的纤维化中可能有效。患者分层也将基于肝纤维化进展速率和风险、肝纤维化分期和（或）纤维化含量，以及需要考虑患者的年龄、病因、性别、乙醇摄入量、代谢综合征等因素。所以选择显著纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化（Ishak 3~5期）患者，可能会易于观察到药物的疗效。

3.2  关于基础治疗及合并用药

      在治疗肝纤维化新药临床研究中，要充分考虑到病因治疗对于抑制甚至逆转肝纤维化进程的重要性，应以治疗原发病或去除致病因素为基础，并根据目前肝纤维化及其原发病规范的、公认的治疗原则，制订合理的治疗方案。针对病因的治疗应科学、规范。同时，应充分考虑到基础治疗中不同药物或给药方法对于疾病可能带来的不同影响。因此，在相关新药的研究中，对于目标人群、药物、剂量以及无法耐受或产生耐药后的后续治疗方案等均应有明确、合理的限定，做到固定、统一治疗方案和治疗流程，以尽量消除对于药物疗效分析评价的可能干扰和不利因素。研究结束后，也应充分评估患者基础治疗对于疗效分析的影响。一般认为目前应用的抗炎保肝药物如甘草酸类和水飞蓟素类等药物具有一定的抗肝纤维化作用。新药的临床研究中，对于是否可以合并使用这类药物以及用药的时长应有明确、统一的规定，并应充分考虑到合并使用上述药物对于新药疗效评价可能的混杂影响。同时应详细记录所有伴随用药的通用名、单次服用剂量和单位、服药频率和给药途径、开始和结束日期及给药原因等。

3.3  对照组设置及对照药物选择

      因目前尚无公认有效的肝纤维化治疗化学药物和生物制剂，无“阳性药物”对照，因此，临床研究可设立安慰剂对照。

3.4  疗程

      肝纤维化发生、发展是一个缓慢的过程，其逆转也同样需要较长时间，因此，抗肝纤维化药物治疗给药周期及观察疗程应不少于12个月，或者更长的时间。

3.5  主要指标、次要指标及相关要求

      疗效确证性试验中，应以肝组织病理学改变作为主要指标进行疗效研究和评价。次要指标可考虑以治疗原发病或去除致病因素为基础，采用肝纤维化血清学相关指标及超声、CT、MRI、TE等检查。进行肝组织病理学研究的病例数应符合统计学要求，临床研究总病例数还应符合相应的法规要求。

3.6  疗效评估

      肝纤维化药物疗效评估最主要和重要的方法是肝活检观察组织病理学变化。主要疗效评估可采用肝纤维化组织病理学半定量方法，建议采用国际公认的Ishak肝纤维化评分系统。治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转，增加1期及以上为进展，纤维化无变化且炎症分级不增加为稳定。同时评估肝脏病理学炎症分级、瞬时弹性值及相关的血清生物化学指标等变化。近来有用肝纤维化组织病理学非染色图像定量评估的方法，显示有很好的应用前景。

3.7  不良反应观察

      对接受了受试药物的所有受试者都要进行安全性评价。停服受试药物、发生不良事件、伴随用药以及实验室检查的数据都要列出并加以总结。注意区别不良事件的严重程度和强度，研究者应对不良事件和研究药物以及合并药之间可能存在的关联作出评估。

4  亟待解决的相关问题 

4.1  科学挑战

      目前，肝纤维化发病机制的认识有了很大的进步，但仍存在如下一些基本问题尚待阐明：（1）肝脏为什么会再生？（2）肝纤维化和再生之间有什么联系？随着肝纤维化的进展，肝再生能力减弱，控制这两种不同反应的机制和可能关联是什么？（3）在明显肝纤维化和肝硬化时肝癌很易发生，这种关联的潜在机制是什么？（4）干细胞在正常肝、肝纤维化、肝再生和肝癌中起什么作用？（5）肝纤维化与免疫之间以及肝纤维化对肝损伤的保护意义是什么？

4.2  临床挑战

      当前，肝纤维化无创性诊断和有效干预尚不尽人意。肝脏炎症是肝纤维化进展的驱动力，抗炎症和肝细胞保护对肝纤维化进程和作用及地位如何？纤维化过程存在于我们机体的各个组织器官，也是机体的抗损伤修复过程。因此，新药的肝脏靶向性及治疗的时机尚需要积累更多的证据和经验。肝纤维化过程有多种细胞及因子参与，有时单一药物的疗效可能有限，可能需要联合及多靶点尝试治疗。联合治疗首先需要证据证明各个组成部分都有一定的疗效。抗肝纤维化药物疗效、纤维化进展和程度评估仍需要肝活检病理学证据，目前还缺乏相关的无创性标志物及检测方法。以上这些问题均是目前需要努力的方向，期待新的无创性诊断和有效治疗方法问世。