2020年4月8日Journal of Hepatology在线发表了代谢相关脂肪性肝病的新定义，全球22个国家30位国际脂肪肝领域的临床专家参与了这份国际专家共识声明。我国上海的范建高教授、温州的郑明华教授、香港的黄炜燊教授作为共同作者参与了新的定义的制定。与2020年2月Gastroenterology杂志发布的《代谢相关脂肪性肝病的更名共识》有所不同，在《代谢相关脂肪性肝病新定义》的共识声明最终定稿时，5 位美国教授退出国际专家组。为此，在这次国际专家共识声明的共同作者中没有来自美国的专家，这可能会为MAFLD新的定义在全球的推广以及被国际疾病编码组织、美国药品食品监督管理局所接受带来变数。然而，亚太地区脂肪肝专家组正在计划制定代谢相关脂肪性肝病的诊疗指南，我国有可能也会对新的命名和诊断标准有所行动。在这份专家共识声明起草过程中以及定稿后，范建高教授已在医生圈爱肝联盟以及华润脂肪肝进修学院和肝胆相照等组织的视频会议上就新的定义做了专题解读，近期还将接受中国医学论坛报的专访，欢迎大家关注和批评指正。代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的诊断至今仍然需要排除过量饮酒等其他原因的肝脏疾病。然而，鉴于当前对MAFLD发病机制的了解及其患病率的不断升高，诊断该病需要“肯定性标准”。来自22个国家30位专家发布有关MAFLD新定义的国际专家共识声明，既全面又简便地诊断MAFLD，而且让MAFLD有别于其他肝脏疾病。新的诊断标准基于病理学或影像学脂肪肝证据，同时有超重/肥胖、2 型糖尿病或代谢功能紊乱等三项条件之一。专家组建议MAFLD疾病评估和严重程度分层应超出当前有无脂肪性肝炎的二分分类法，还推荐了一套定义代谢功能紊乱和MAFLD相关肝硬化的诊断标准，并提出其他原因相关脂肪肝的概念框架。最后，新的专家共识还明确了MAFLD的临床诊断标准和临床研究/临床试验纳入标准之间的区别。就MAFLD的诊断标准达成共识将有助于ICD疾病编码等统一术语，增加临床实践和临床试验的合法性，并有助于完善临床治疗方案和推动肝病学临床和科研领域向前发展。代谢(功能障碍)相关脂肪性肝病(metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease, MAFLD)，曾被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，全球患病率高达25%，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。至今在美国和欧盟尚无药物获批用于治疗MAFLD/NAFLD。久坐不动的生活方式、缺乏体育锻炼、膳食热量过高及营养不均衡和不健康和饮食习惯，与MAFLD/NAFLD发病率不断增高密切相关。此外，即使在发达国家的体重正常群体中代谢正常人群的比率也很低。为了阻止MAFLD在全球高度流行的趋势并积极诊断这种常见病，当前亟需明确MAFLD的疾病内涵并制定简便易行的临床诊断标准。为应对这一挑战，2020年元月澳大利亚悉尼大学George Jacob教授邀请全球30位专家组成国际专家组，进一步解读NAFLD更名为MAFLD的临床意义，提出将MAFLD作为一个更合适的疾病命名用于描述与代谢功能障碍相关的肝脏疾病。MAFLD及其曾用名NAFLD，作为多系统代谢功能紊乱累及肝脏的表现，其发病机制、临床表现、病理改变及自然转归均存在一定异质性。鉴于MAFLD复杂的病理生理学特征，通过单一的检测方法或指标诊断MAFLD往往略显偏颇，当前需要像具有多个工作定义的代谢综合征那样来明确MAFLD的定义和诊断标准。至今MAFLD的诊断仍有赖于排除其他慢性肝病，然而对MAFLD病理过程的深入研究发现其起源于代谢功能障碍状态，理应将其作为一种独立疾病进行积极主动的诊断。此外，MAFLD在普通人群中的高流行状态使其与其他慢性肝病并存成为趋势，这使得既有的排他性诊断策略受到挑战。提示MAFLD应以更为积极的诊断策略而不是以排他性诊断标准来界定。为此，国际专家组建议为MAFLD制订一套简明扼要、不涉及饮酒量、可用于各种临床情况的诊断标准，新的诊断标准需要有别于临床研究和临床试验中研究对象的入选标准。这个国际专家共识将引起学术界长久和广泛的讨论，MAFLD全新的定义和诊断标准不仅有助于临床医生制订诊断流程和进行临床科研，而且有利于国家相关监管机构和研究单位制定MAFLD临床试验的入排标准，促进国际疾病分类系统和疾病相关组更新脂肪性肝病的命名及分类。随着医学界对MAFLD命名和工作定义的认识和普及程度的提高，许多重要临床试验的病例入选标准和治疗终点也可能会相应发生改变。目前大多数国家和国际指南及专著和期刊将NAFLD定义为无过量饮酒且无其他损肝因素个体发生的>5%的肝细胞脂肪变性。在此，我们提出一套“更为积极”的诊断标准，无论患者是否饮酒或是否有其他肝脏疾病均可能诊断为MAFLD。 MAFLD的诊断标准为肝活检组织学、或者影像学、或者血液生物标志物检查提示脂肪肝；同时合并超重/肥胖、或者2型糖尿病(T2DM)、或者存在代谢功能障碍。规定满足7项代谢心血管危险因素中两项及以上者为代谢功能障碍。推荐目前广泛使用的超声作为诊断肝脂肪变的首选方法，但需注意其诊断脂肪肝的敏感性有限。超声难以诊断<20%的肝脂肪变，在体质量指数(BMI)﹥40 kg/m2时超声诊断脂肪肝的准确性下降。基于瞬态弹性成像的受控衰减参数(CAP)或类似的参数诊断肝活检组织学>5%肝脂肪变的受试者工作特征曲线为0.70。计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)可以用于诊断中度和重度肝脂肪变性。磁共振波谱(MRS)可以定量评估肝脏脂肪含量，但需特殊的软件且价格昂贵临床难以普及。磁共振成像衍生的质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)的评估效果与MRS一致，但易于推广，可以作为临床试验无创评估肝脏脂肪变的首选方法。如果不能获得上述影像学数据，亦可使用脂肪肝指数等血清生物学标志物或相关评分诊断脂肪肝，但仅用于某些特殊情况。 虽然对反映心脏代谢性疾病风险高低的“代谢健康状态”至今尚无共识，但一些指南已对此提出了基于证据的风险评估建议。现有的定义“代谢健康”状态的标准，通常基于美国健康胆固醇教育计划成人治疗小组III推荐的代谢综合征工作定义。鉴于体重超重和肥胖是预测临床不良结局的关键因素之一，将超重和肥胖作为诊断MAFLD的三大标准之一。最近的一项涵盖239项前瞻性研究的荟萃分析表明，在控制多种混杂因素后，超重和肥胖群体比BMI正常(18.5-25.0 kg/m2)人群有更高的全因死亡率。尽管代谢健康型肥胖(MHO)与代谢不健康型肥胖(MUHO)的心血管结局风险不同，但是现有的大规模队列研究并不支持MHO对心脏代谢性并发症有保护作用。最近有研究显示，合并MHO的MAFLD患者显著纤维化发生风险显著增加。因此，超重和代谢功能障碍是MAFLD和心脏代谢不良结局的独立危险因素。MAFLD常与超重和肥胖相关，新的诊断标准可发现临床实践和流行病学队列研究中大多数MAFLD患者。鉴于MAFLD与T2DM关系密切，超过70%的T2DM患者合并MAFLD，为此糖尿病也作为脂肪肝患者诊断MAFLD的条件之一。事实上，部分BMI正常群体MAFLD风险也显著增高，高达6-20%的MAFLD患者不合并超重或肥胖。最近的一项纳入1000例肝活检组织学证实的MAFLD研究显示，BMI < 23 kg/m2患者的肝组织学严重程度与BMI >25 kg/m2患者无显著差异。近来越来越多的证据表明，代谢健康的重要性超出了肥胖的定义所反映的范围。研究表明，不考虑BMI因素，代谢不健康人群较代谢健康人群有更高的心血管疾病发生风险。与代谢健康且BMI正常的瘦人相比，代谢不健康的瘦人可能有更多的内脏脂肪积聚，以及更大的肝脏损伤和心血管疾病风险。更为复杂的是，代谢健康是一个贯穿生命周期的动态状态，需要考虑代谢健康向不健康表型转化的决定因素。一些研究表明，肝脏脂肪积聚是代谢功能障碍非常敏感的早期指标之一。因此，新的诊断标准规定至少存在两种代谢风险异常的肝脂肪变性作为BMI正常群体诊断MAFLD的条件。MAFLD应该是描述该种疾病的唯一概括性术语，其严重程度最好根据炎症活动度和肝纤维化程度来描述。这与其他慢性肝病的分类方法类似，而不是既往的脂肪性肝炎和非脂肪性肝炎的二分法。 毫无疑问，从肝脂肪变到脂肪性肝炎的转变是导致肝硬化和肝癌等进展性肝病的主要特征。然而，有研究证实从单纯性肝脂肪变或伴有轻度炎症的肝脂肪变向脂肪性肝炎转变与向间隔纤维化进展同时进行。此外，一些基于疾病自然史和临床干预的纵向研究表明，肝病活动程度(脂肪性肝炎分级)与肝纤维化变化之间存在半定量关系。基于NAS病理评分体系对肝脂肪变、炎症和肝细胞损伤进行分级，NAS活动度评分升高与肝纤维化进展有关，而即便脂肪性肝炎持续存在，但活动度评分降低与纤维化消退有关。药物临床试验表明肝脏炎症变化与纤维化进展/消退之间具有相关性。这些研究表明，对NASH或非NASH进行二分法分类可能无法全面反映疾病过程中潜在的代谢功能障碍或药物干预的效果。因此，国际专家组建议以肝病活动度和纤维化程度分类替代既往的二分法分类(单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎)，从而更好地描述MAFLD的疾病过程，这与欧洲脂肪肝协作组提出和脂肪肝炎症活动肝纤维化积分（FLIP/SAF）或其他指南所提出的肝脏组织学分类相类似。从临床和病理学角度出来，新的建议更有助于发现MAFLD病例，而进一步的疾病分类可能会捕获疾病状态的组织学变化及其对病程的影响。一旦非侵入性检测手段评估疾病活动和肝纤维化程度成为可能，将来MAFLD的诊断就可以不再依靠肝活检组织学检查。无或<5%肝脂肪变性的肝硬化患者只要符合MAFLD的诊断标准，就应归为MAFLD肝硬化，以避免使用“隐源性肝硬化”这一术语。建议MAFLD肝硬化的诊断标准是缺乏典型的脂肪性肝炎组织学表现但至少满足以下条件之一的肝硬化患者:1)既往或现存符合MAFLD诊断标准的代谢危险因素；2)既往肝脏活检证实存在MAFLD；3)既往肝脏影像学提示存在脂肪肝。值得注意的是，应考虑饮酒史以评估患者是否可能存在酒精使用障碍的双重疾病病因，详情如下。越来越多的证据表明，“隐源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隶属不同两个概念，它们具有不同的肝脏相关结局，不应混为一谈。在一些已经发展为脂肪性肝硬化患者中，脂肪变性可能已经消失。但应该将这部分患者纳入到MAFLD疾病谱，因为他们与典型的MAFLD相关肝硬化患者有相同的代谢功能障碍危险因素。最有可能的是，这些患者只是在脂肪变性、炎症和肝细胞损伤的典型组织学征象消失后的晚期才被诊断出来。 无论是基线或随访时，排除酒精相关性脂肪性肝病(ALD)（基于目前的酒精使用障碍标准）、病毒感染（人体免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎等都不是MAFLD诊断标准的先决条件。符合上述MAFLD诊断标准的患者，以及同时伴有这些疾病之一的患者，应定义为具有双重（或更多）病因的脂肪性肝病。随着MAFLD全球患病率的急剧上升，其可以且常与其他疾病（如病毒性肝炎和酒精性肝病）共存。这些患者的自然病程和对治疗的反应可能与单一病因的肝病患者不同。此外，针对疑似MAFLD患者，目前推荐显著饮酒阈值及戒酒时间是任意的。当前诊断方法（例如患者病史采集和血清生物标记物）可靠性较低使其更加复杂化，患者通常低估其饮酒情况，以及缺乏对“社交性饮酒”和“狂饮”等术语标准化，使得很难确定真正饮酒量及其对肝脏疾病的长期影响。我们认为，与既往指南相比，双重病因标准最大获益是MAFLD不再是排除诊断。相反，通过患者病史采集排除大量酒精摄入有助于诊断，但不是必需的，因为双重病因是可能的并且是常见的。未来可能根据新进展对MAFLD进行亚分类。新进展可能揭示一组形态学上组织学特征（肝细胞脂肪变性、气球样变、炎症和纤维化）有限但临床结局不同的主要病理生理学途径。鉴于MAFLD的异质性，这种亚分类将特别有价值。因此，当我们建议使用总括术语MAFLD时，会进一步进行亚分类。例如，亚分类可能包括遗传易感基因变异，如Patatin样磷脂酶域蛋白3 (PNPLA3) ,跨膜蛋白6超家族成员2(TM6SF2) ,膜结合O-酰基转移酶结构域含7 (MBOA7)和羟类固醇17-β脱氢酶-13(HSD17B13) , 以及疾病表观遗传或其他修饰因子作用。如最近综述所示，表明MAFLD代表了一种复杂的疾病特征，可能受到一系列独立修饰因子影响，这些修饰因子单独可能不足以导致疾病发生。MAFLD推荐诊断标准的实施还将强调一个新脂肪性肝病类别，包括之前相对少见但被认为是NAFLD患者，这不是MAFLD，也不是过量饮酒相关，也不是已知不常见原因。这可能促使脂肪性肝病病因、机制、分类和治疗的新发现。 我们建议避免使用“原发性”和“继发性”脂肪肝这一术语，因为所有的肝脂肪变都是继发性的。我们建议使用诸如药物(糖皮质激素、丙戊酸、三苯氧胺、甲氨蝶呤和胺碘酮)、乳糜泻、饥饿、全胃肠外营养、严重手术减肥或脂质代谢紊乱(无β脂蛋白血 | 
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