血清胆红素升高 总胆红素升高的总发生率约为10%，其中在重型患者和非重型患者中的发生率分别约为13.3%和9.9%，需要进入ICU、需要采用机械通气或死亡患者的总胆红素的升高发生率高于其他患者。由于进入ICU、需要机械通气以及死亡的患者多为心功能衰竭、呼吸功能衰竭，胆红素升高可能多为低氧性肝炎发生所导致的。转氨酶及胆红素同时升高的情况在文献中介绍较少。 血清白蛋白及PTA降低 临床实践发现且有研究报道显示，重型和危重型患者可出现血清白蛋白水平的降低，一般在26.3~30.9g/L。凝血酶原时间（PT）显著高于非入住ICU患者。此外，白蛋白降低可能与重症患者营养不良有关，但国际上也有观点认为是由于炎症因子风暴和炎症因子消耗所引起的。 急性或慢加急性肝衰竭 我们除发生多系统器官功能衰竭的患者外，尚未见到COVID-19患者合并急性肝衰竭的报道，亦未见到原有肝脏疾病未控制或失代偿期肝硬化基础上合并COVID-19的报道。我在临床上诊治过肝硬化或慢乙肝合并COVID-19的患者，但患者并未出现肝脏失代偿，均治愈出院。 论坛报：如何对COVID-19合并肝损伤作出诊断？其诊断思路是怎样的？ 清华长庚医院肝胆胰中心魏来教授：对于COVID-19合并肝损伤诊断，首先应识别异常的肝脏生化指标，并区分其严重程度，特别是鉴别出严重肝损伤和急性肝衰竭。在COVID-19患者中往往存在多种肝损伤因素，故应尽可能通过全面临床分析，分清主次因素。 COVID-19相关的急性肝损伤 ALT或AST＞3倍ULN，或总胆红素＞2倍ULN，且在排除其他器官组织来源的转氨酶增高的的前提下，可考虑COVID-19合并肝损伤。 COVID-19相关的急性肝衰竭 以胆红素升高（＞10倍ULN）和PTA下降（＜40%）及出现Ⅱ期以上肝性脑病为特征。具体请参照《肝衰竭诊治指南（2018年版）》 低氧性肝炎 在有心功能衰竭、呼吸功能衰竭、休克等患者中，血清转氨酶在发病后12~48h内急剧升高，可超过20倍ULN，在恢复有效血容量和有效灌注或改善呼吸功能后1~2周内可降至正常。其诊断需要排除其他原因所致肝损伤。 药物性肝损伤 不同药物引起肝损伤的发生率不同，但其发生率随药物种类增多而增高。药物性肝损伤的诊断是排他性诊断，需要结合病史及相关检查排除其他肝脏疾病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。请按照《药物性肝损伤诊治指南》进行诊断。 《方案》的核心理念 论坛报：为什么要强调COVID-19合并肝损伤的预防？请简要介绍COVID-19合并肝损伤的预防要点？ 清华长庚医院肝胆胰中心魏来教授：对于COVID-19合并肝损伤最重要的是预防而不是治疗。预防的首要任务就是对原发疾病COVID-19进行积极治疗，但不建议预防性应用保肝降酶药。治疗药物要尽量精简，以减少药物不良反应发生。治疗药物越多，越难判断真正对于COVID-19有效的药物。 对于有基础肝脏疾病患者，应注意基础治疗。如慢性乙型肝炎患者接受长期抗病毒治疗者，不可停药；需要用激素治疗者，宜同时接受高效低耐药抗乙型肝炎药物治疗。虽然目前尚无证据支持，但从理论上讲，确有可能导致HBV再活动或乙型肝炎发作。此外，还应该监测肝脏相关生物化学指标，以便及时发现可能出现的肝损伤。 论坛报：COVID-19合并肝损伤应如何治疗？ 清华长庚医院肝胆胰中心魏来教授：对于此类患者的治疗，首要是针对原发病，而非针对肝脏。要尽可能分析出患病的原因，给予针对性的诊治方案，而不是把希望都寄托在所谓保肝降酶药上，这就是我们治疗COVID-19合并肝损伤的总体理念。 对于轻度肝脏生化指标异常者，我们只需积极治疗原发性疾病，不需对肝脏进行特殊治疗。主要包括支持治疗，及时给予氧疗，并监测疾病进展。 对于COVID-19合并急性肝损伤的患者，要分析判断其可能的原因，同时密切监测疾病的进展，及时识别急性肝衰竭的发生。如果确定是肝脏损伤所导致酶学增高，可以考虑酌情使用一些具有抗炎、退黄作用的保肝类药物。对于药物的选择，要求成分相对清楚、作用机制相对明确、质量控制规范可靠。药物种类不宜过多，一般的不超过2种，同时也要避免剂量过大和服药时间过长。我们没有推荐具体药物，基层医生可以根据自己的临床经验用药。 对于低氧性肝炎，最重要是加强循环和呼吸功能支持。 对于怀疑药物性肝损伤者，应考虑停用该可疑药物，并不再使用。 对于急性肝衰竭患者，要加强病情监护，积极给予对症、支持治疗，推荐肠内营养，纠正低蛋白血症；病因明确者，应给予相应治疗。 总的来说，临床医生需要正确认识这一疾病，虽然该病发生率较高，但症状相对较轻，不需要过度治疗。 论坛报：COVID-19合并肝损伤尚有哪些待解决的问题？ 南方医科大学南方医院侯金林教授：COVID-19合并肝损伤仍有很多问题亟待解决。 第一，COVID-19合并肝损伤的定义和诊断标准是什么？从我国发表的病理研究可以看出，COVID-19可导致肝脏细胞的变性和坏死，甚至在肝脏细胞中看到病毒样颗粒，说明肝损伤是真实存在的。但其定义如何规定也是有很大争议的。虽然我们目前已明确定义，但这一定义是缺乏高级别循证医学依据的，仅根据常识和经验所制订，因此还需要更多的临床资料进行分析。同样，只有明确定义才能制订诊断标准，这也需要进一步研究。 第二，COVID-19合并肝损伤的病因和发病机制。我们现阶段已明确疾病早期可能与病毒有关，重型患者可能与低氧性肝炎有关。但对于其发病机制，目前仍有部分疑问有待阐明。比如病毒的直接作用，新冠病毒的最主要受体是血管紧张素转换酶（ACE）2。但它主要分布在胆管上皮细胞，肝细胞上并无分布。理论上，如果感染了胆管上皮细胞，应表现为碱性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，但实际临床上是以转氨酶升高为主的，所以无法解释这一临床现象。 我们对于全身炎症反应的了解也不够，具体哪些炎症反应是发生在肝脏细胞内？哪种细胞因子会导致肝细胞严重受损？低氧血症确实可以引起全身各器官（包括肝脏）的损害，但具体低到什么程度才可以影响肝脏？对肝脏有哪些具体的影响？通过何种途径影响的？我们对这些问题并不清楚。 关于治疗，哪些药物治疗有效？治疗和不治疗有什么区别？对这些问题目前都没有好的循证医学证据，仅仅基于临床经验制订治疗策略，故需要进一步临床观察和研究。 第三，COVID-19合并肝损伤的临床特点及预后。对于近期预后，如入住ICU、死亡等，可能和肝脏损伤没有明显关系，或者说肝脏损伤不是主要的影响因素。但对于低氧性肝炎，已经有报告指出，低氧性肝炎在发病后有可能出现远期的继发性硬化性胆管炎。 第四，需要通过设计良好的真实世界临床研究，探索针对COVID-19合并肝功能损伤的有效治疗方法。如果样本量足够大，即便不是随机研究，也可以通过多元分析的方法和一些新的统计学技术进行统计，尽可能的校正消除这些混杂因素的影响。 第五，需要通过长期随访，阐明伴有肝脏生化学异常或急性肝损伤的COVID-19患者，特别是重型和危重型患者的长期预后。 |
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