肝豆状核变性，又称威尔逊氏病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由威尔逊首次报道和描述，过量的铜沉积在人体肝脏、大脑、角膜等组织器官，临床表现差异很大，从无症状到不明原因的肝损伤、肾损伤、溶血或神经精神症状，严重者表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化甚至肝功能衰竭。育龄期女性往往有月经过少甚至闭经，即使怀孕也容易流产。 幸运的是肝豆状核变性作为一种罕见遗传病是可控可治的，经过正规、系统的驱铜治疗，肝豆状核变性患者可以正常的工作、生活、妊娠并可在医生指导下孕育健康的孩子。患者的身体状态能否怀孕取决于肝豆状核变性的病程到了哪期，如果是早期，没有肝硬化，肝功能比较稳定，也没有服用对怀孕有影响的药物，可以承受怀孕。产前检查如发现为肝豆状核变性的纯合子，应终止妊娠，以杜绝患者的来源。如果到了肝硬化阶段或者服用了对怀孕有影响的药物，暂时就不能够怀孕，需要采取备孕措施。 有动物实验研究显示，高剂量的青霉胺和曲仑汀具有致畸作用，也有孕妇接受青霉胺治疗导致胎儿畸形的报道。除了直接致畸作用，也有研究指出孕期螯合剂的使用使尿铜排泄增加，母体铜缺乏会影响胎儿的正常发育甚至导致流产。这也是许多患者孕期自行停药的重要原因。 然而，一项关于肝豆状核变性妊娠患者的多中心回顾性研究显示，D-青霉胺治疗组有118例患者怀孕，20例患者出现自然流产(17%)；曲仑汀组36例患者怀孕，10例发生自然流产(28%)。20例孕妇接受锌剂维持治疗，流产率为2/20(10%)。接受螯合剂和锌剂联合治疗的患者有8例怀孕，自然流产率为1/8(13%)；而14例肝豆状核变性孕妇在妊娠期自行停药，自然流产率为5/14(36%)。这项研究的结果表明在怀孕期间接受锌剂和D-青霉胺治疗的患者自然流产率最低，并且接受药物治疗的患者的自然流产率显著低于在怀孕期间暂停药物治疗的患者。在这项研究中7例新生儿有明显的出生缺陷（3%），其中4例患儿的母亲接受了青霉胺治疗，1例接受了曲仑汀治疗，其余2例并未接受驱铜治疗，提示继续用药组与停药组出生缺陷率与普通人群的预期缺陷率相当。此外，在前所述青霉胺致畸作用的病例报道中，孕妇每天使用青霉胺的剂量高达2000mg，其致畸作用可能与铜过度螯合和功能性铜缺乏有关。由于在孕妇身上进行临床试验会引起严重的伦理问题，在批准某种药物所需的几乎所有临床试验中，怀孕都是一个排除标准。因此，没有研究评估怀孕期间驱铜治疗的合适剂量。 目前，美国和欧洲肝病学会的临床实践指南都建议“肝豆状核变性患者妊娠期继续口服药物排铜治疗”。对于肝豆状核变性患者孕期的诊疗要密切关注三个方面：控制患者症状以避免疾病恶化、预防自然流产、最大限度地降低药物致畸性。其中，预防母体的症状恶化是首要关注的问题，这可以通过在孕期继续进行驱铜治疗来实现。驱铜治疗的同时，也要当心过度降低机体铜的水平。肝豆状核变性患者孕期需要密切观察病情变化，并较平常更频繁地监测血清铜、铜蓝蛋白以及24小时尿铜水平，以便及时调整药物剂量，以尽可能小的药物剂量达到控制母体症状和减少流产的目的。 欧洲肝病学会和美国肝病学会发布的肝豆状核变性诊疗指南均指出，虽然青霉胺有致畸的危险，但终止治疗有可能会导致急性肝功能衰竭。为此，发现怀孕后不能停药，但是应该减少青霉胺和曲恩汀等螯合剂的用量，建议使用孕前剂量的二分之一至四分之三。对于使用青霉胺治疗的患者，在孕期的前六个月应尽可能将剂量控制在每天600mg以内，以最大程度降低药物致畸作用；孕期后三个月由于胎儿铜需求量增加，可以考虑将螯合剂剂量进一步减少至每天300mg；在分娩后宜将螯合剂剂量提高至怀孕前水平。 原先使用锌剂治疗的孕妇不需要调整锌剂用量。在接受锌剂治疗且肝功能稳定的患者中，几乎所有患者在妊娠期都可以维持每天150mg的锌剂治疗。目前不推荐在孕前或孕期改变药物治疗方法（如使用锌剂代替青霉胺治疗），因为没有证据表明在受孕前改用锌剂治疗可以降低流产或发生出生缺陷的风险。 |
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