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唐红教授:以慢乙肝临床治愈为终点的临床治愈实践之路

2023-5-23 18:09

      编者按2023年5月13日,聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈论坛”在厦门隆重召开。四川大学华西医院唐红教授做了有关“以慢乙肝临床治愈为终点的临床治愈实践之路”的报告,具体内容如下。



慢乙肝临床治愈发展及现状


      慢乙肝临床治愈从早期探索到国际认可再到快速深入发展,目前已进入新的阶段。随着2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》(后称“2022年指南”)和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》(后称“专家意见”)的发布,慢乙肝临床治愈正向着扩大抗病毒治疗人群,拓展临床治愈人群的新阶段发展。



      对于各类慢乙肝人群临床治愈的研究探索正在不断深入。目前,多项研究证实核苷经治人群、非活动性HBsAg携带状态人群、儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)治疗的临床治愈率均可达30%以上,甚至更高。免疫耐受期、不确定期等人群也在受到越来越多的关注,相关研究也正在开展,治疗方案及疗程对临床治愈率至关重要。

      慢乙肝临床治愈实践之路主要分为三个方向:扩大抗病毒治疗、提升临床治愈率、探索完全治愈。




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扩大抗病毒治疗,

拓展临床治愈人群


肝癌家族史与年龄分别为两个独立的危险因素

      2022年指南推荐对于血清HBV DNA阳性者,无论ALT水平高低,只要符合下列情况之一,建议抗病毒治疗:(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或 HCC 家族史(B1);(2)年龄>30 岁(B1);(3)无创指标或肝组织学检查,提示肝脏存在明显炎症(G≥2)或纤维化(F≥2)(B1)。国内外研究证实有肝癌家族史或年龄>30 岁的肝癌发生风险明显升高,因此肝癌家族史与年龄是两个独立的危险因素,对于HBV DNA阳性患者满足其一就需要抗病毒治疗。



“不确定期”(灰区)患者 ,建议抗病毒治疗

      专家意见推荐对于随访1年以上,HBV DNA 和ALT模式难以确定的未经治疗的“ 不确定期”慢性乙型肝炎患者,建议抗病毒治疗。2022年指南在指南中首次明确不确定期患者人群定义,指出这部分患者疾病进展风险相对较高,因而可能需要抗病毒治疗。陈新月教授团队和吴超教授团队研究均证明“不确定期”患者存在更高比例的显著肝组织学疾病。



建议降低ALT治疗阈值,进一步降低疾病发展风险

      专家意见推荐对于血清HBV DNA阳性,ALT持续高于治疗阈值(男性30 U/L、女性19 U/L),1年内连续随访3次以上,每次至少间隔3个月,且排除其他原因所致者,建议抗病毒治疗。虽然新版指南未定义具体的ALT阈值,但建议降低ALT治疗阈值,以进一步减少肝脏疾病相关死亡。

      一项回顾性队列研究纳入347例ALT水平持续正常(≤ 40 U/L)的慢乙肝患者,发现46.69%的患者ALT水平高于新阈值,高于新ALT阈值的人群中有56.2%存在显著肝组织损伤,显著高于ALT水平低于新阈值的患者(44.9%)。



慢乙肝儿童抗病毒治疗指征扩大,让更多儿童患者获益

      2022年指南推荐对于进展期肝病或肝硬化患儿,无论年龄大小,均应及时进行抗病毒治疗。对于HBV DNA阳性,ALT < ULN的患儿需进行肝组织学评估,如肝脏组织学分级G ≥ 1,应该抗病毒治疗;对于年龄1~7岁的患儿,即使缺少肝脏病理学检查结果,在充分沟通及知情同意的前提下,也可考虑抗病毒治疗。

      多项研究证实我国慢乙肝儿童存在显著的肝脏病理学变化,低龄儿童病情也可进展为严重肝纤维化甚至肝硬化。低龄儿童越早治疗更有利于追求临床治愈。一项随机对照研究表明基于IFNa治疗的免疫耐受期儿童的96周HBsAg清除率为21.7%,其中1-7岁的为36.4%,显著高于7-15岁(8.3%)。由张鸿飞教授牵头的"儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究(萌芽项目)"也正在全国开展,相信会在未来提供更多的循证医学证据。



低病毒血症患者,建议抗病毒治疗

      2022年指南明确低病毒血症定义:接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的慢乙肝患者,治疗48周及以上,若20 IU/mL < HBV DNA < 2000 IU/mL。推荐这部分患者,排除依从性和检测误差后,可调整NAs治疗。也可以联合PEG IFNα治疗。

      一项回顾性队列研究显示LLV组终末期肝病(肝硬化失代偿和肝癌)的5年和10年累积发生率均显著高于MVR组(持续病毒学应答组),提示对于LLV患者也需要积极的治疗,优化临床管理。


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