随着多个直接抗病毒药物(DAA)在华获批,我国丙型肝炎治疗现已进入DAA时代。相比于欧美国家,DAA在我国上市较晚,临床应用经验有限。为此,本刊特别邀请参与国内多项DAA临床试验的上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授对DAA进入中国临床后的实际问题进行解答,包括如何制定适合慢性丙型肝炎(CHC)患者的治疗方案,DAA方案预期达到的治疗高度,治疗过程中的患者管理事项,以期规范临床诊疗,尽早消除丙型肝炎,相关内容整理如下。 一、制定抗HCV治疗策略,需要考虑哪些因素? 谢青教授在采访中指出:基因分型、疾病状态、疗效是制定丙型肝炎治疗策略时需重点考虑的因素。持续病毒学应答(SVR)通常用来评估疗效,达到SVR12意味着治疗结束后第12周HCV RNA不可测;获得SVR12往往可改善疾病进展(包括降低肝硬化、肝硬化失代偿和肝癌发生),改善临床结局和提高生活质量。 2017年9月20日,全口服DAA方案--奥比帕利联合达塞布韦钠(3D)方案在我国获批,可用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎,包括无肝硬化或代偿期肝硬化患者*。HCV 1b型为我国主要基因型(56.8%)[1],“3D方案无疑给更多的1b型无肝硬化和代偿期肝硬化CHC患者带来了一个非常好的治疗选择和治疗机会”。疗效上,3D方案在上市前已在国内开展Ⅲ期多中心临床试验(ONYX-I),SVR12率高达99.7%(初治患者为99.5%,干扰素联合利巴韦林经治患者为100%)[2]。国际多中心试验(TURQUOISE-Ⅲ)显示,无论患者以往是否接受过干扰素抗病毒治疗,在接受为期12周的3D方案治疗后,SVR12率为100%[3]。 3D方案包括两个药物:奥比帕利片(维建乐®)[每日一次(早上),每次两片]和达塞布韦钠片(易奇瑞®)[每日两次(早、晚),每次一片],可同时作用于HCV生命周期的3个靶点;需与食物同服;合并中度肝功能损害(Child-Pugh B)和重度肝功能损害(Child-Pugh C)或有上述相关既往史的患者禁用。奥比帕利片和达塞布韦钠片除可用于基因1b型患者外,还可用于基因1a型或基因4型的无肝硬化或代偿期肝硬化患者*。 谢青教授参与了奥比帕利联合达塞布韦钠(3D)方案在国内开展的注册临床试验,她指出:“从我们现在的3D方案的临床使用看,DAA治疗获得病毒清除后,疾病得到了较好的控制,安全性和耐受性都非常好,适用人群广泛,初治与PR经治均适用,相信采用这一方案的患者临床结局应该会得到改善。” *具体适应证及用药请参照产品说明书。 二、DAA时代,丙型肝炎治疗有望达到哪些新高度? 在无DAA的干扰素时代,由于我国患者IL-28B基因型以rs12979860 CC为主,而该基因型对干扰素抗病毒治疗应答较好,所以整体疗效较欧美国家患者高。但由于PR方案的不良反应多、患者耐受性差、适用人群局限等原因,即便是在早期DAA治疗时代,相当多的CHC患者仍然未能获得治疗,“而现在进入DAA治疗时代,我相信丙型肝炎的治疗策略一定会有改变,因为DAA确有几大优势,可弥补既往治疗不足,达到新的治疗高度。” 第一,疗效。DAA方案可获得更高SVR率,如我国现可获得的全口服奥比帕利联合达塞布韦钠(3D)方案,治疗1b型CHC患者,无需联合PR或利巴韦林,12周可获得99.7%的SVR率(图1),且应答率不受基线NS5A RAS的影响,这进一步保障了患者治疗的成功,是目前我国基因1b型患者的更佳选择。而既往国外临床试验结果显示,PR治疗48周,停药后24周SVR率仅为54%~56%[1]。 图1.ONYX-I & II 研究结果 第二,疗程。以基因1b型CHC为例,采用我国已获批的DAA方案,包括全口服DAA方案和单一DAA联合PR(或利巴韦林),疗程为12周或24周(表1),其中全口服奥比帕利联合达塞布韦钠(3D)方案治疗1b型CHC仅需12周,且无论是无肝硬化还是代偿期肝硬化患者,可获得近100%的SVR率。而既往PR治疗最短需要24周,最长需要72周[1],DAA的出现无疑是使这些患者从长期治疗的困境中走了出来。此外,全口服DAA治疗在达到同样甚至更高疗效的情况下,疗程缩短便于患者管理、整体安全性较好、患者依从性高。 表1.中国已获批DAA方案治疗GT1b患者的疗程[4] 第三,耐受性。DAA方案的安全性好、不良反应小、耐受性高,如轻中度肾功能障碍患者,全口服DAA或DAA联合利巴韦林方案也都能使患者获益。而PR方案存在胃肠道反应、贫血、皮疹等不良反应问题,患者耐受性差。特别值得一提的是,对于合并重度肾损伤的患者,全口服奥比帕利联合达塞布韦钠(3D)方案不仅具有良好的安全性,且指南明确推荐无需调整用药剂量,这在我国目前已上市的三种DAA方案中具有明显的优势。 第四,适用人群。DAA方案的安全性非常好,无论是不能耐受PR方案,还是存在利巴韦林禁忌证的患者,现在都可以接受治疗,即选择全口服DAA方案或无利巴韦林方案。而既往由于PR方案禁忌较多,适用人群相对受限。另外,在DAA时代,丙型肝炎的难治性人群减少,如老年人、高病毒载量、肾功能不全患者都能从DAA治疗中获益,可见DAA方案的适用人群更为广泛。 “总体而言,DAA方案具有疗程短、疗效好、安全性好、耐受性强,适用人群更广泛的特点,非常容易被患者所接受。另外,随着全口服DAA药物的可及,治疗将更简便。其中,全口服3D方案是目前我国HCV 1b型患者的更佳选择。” 三、DAA治疗中,患者管理有哪些注意事项? 第一,失代偿期肝硬化患者,禁用蛋白酶抑制剂类DAA。DAA治疗具有短疗程、高疗效、治疗简单、患者依从性好、安全性好的特点,因此会非常受临床欢迎,但需要提醒大家注意的是,疾病进展至肝硬化失代偿期者不适合选用NS3/4A蛋白酶抑制剂。 蛋白酶抑制剂可引起高胆红素血症,但临床试验数据显示,全口服奥比帕利联合达塞布韦钠(3D)方案治疗时较少引起高胆红素血症,且治疗引起的高胆红素血症多为一过性、可逆,以间接胆红素升高为主,与ALT升高无关联,与药物性肝损伤无关,高胆红素血症在接受联合利巴韦林方案治疗的患者中更为多见。 第二,HBV-HCV共感染者,需警惕HBV再激活。我国的HBsAg携带率为7.18%[5],而HBV和HCV有共用传播途径(如经血传播),所以HBV-HCV共感染问题不容忽视。对于这部分患者,在抗HCV治疗中,需要警惕HBV再激活:①治疗前筛查HBV;②如果HBsAg阳性,治疗中应监测HBV标志物和HBV DNA;③如果发生HBV DNA升高或阳转,甚至出现了肝功能的异常,应考虑抗HBV治疗。 第三,DAA均可能发生DDI,应予以关注和管理。对于年龄偏大,可能合并基础疾病的患者,在给予处方DAA之前有几点需要注意:①需仔细询问病史(特别是50岁以上的老年人),有没有基础疾病(心血管、代谢性疾病等),在使用哪些药物;②需考虑DAA与伴随药物之间的药物间相互作用(DDI);③所有DAA都可能发生DDI,不存在“少量的”DDI,一旦出现DDI所致的临床表现或实验室检查异常,应及时调整治疗方案。 [1]《丙型肝炎防治指南(2015年版) 》 [2] APASL2017, opral presentation [3]Feld JJ, et al. J Hepatol 2016;64:301-7. [4] CFDA数据查询. From: http://qy1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html. [5]《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》 (来源:《国际肝病》编辑部) |