唐红教授：以慢乙肝临床治愈为终点的临床治愈实践之路

      编者按：2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈论坛”在厦门隆重召开。四川大学华西医院唐红教授做了有关“以慢乙肝临床治愈为终点的临床治愈实践之路”的报告，具体内容如下。

慢乙肝临床治愈发展及现状

      慢乙肝临床治愈从早期探索到国际认可再到快速深入发展，目前已进入新的阶段。随着2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》（后称“2022年指南”）和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（后称“专家意见”）的发布，慢乙肝临床治愈正向着扩大抗病毒治疗人群，拓展临床治愈人群的新阶段发展。

      对于各类慢乙肝人群临床治愈的研究探索正在不断深入。目前，多项研究证实核苷经治人群、非活动性HBsAg携带状态人群、儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的临床治愈率均可达30%以上，甚至更高。免疫耐受期、不确定期等人群也在受到越来越多的关注，相关研究也正在开展，治疗方案及疗程对临床治愈率至关重要。

      慢乙肝临床治愈实践之路主要分为三个方向：扩大抗病毒治疗、提升临床治愈率、探索完全治愈。

扩大抗病毒治疗，

拓展临床治愈人群

肝癌家族史与年龄分别为两个独立的危险因素

      2022年指南推荐对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或 HCC 家族史（B1）；（2）年龄>30 岁（B1）；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（B1）。国内外研究证实有肝癌家族史或年龄>30 岁的肝癌发生风险明显升高，因此肝癌家族史与年龄是两个独立的危险因素，对于HBV DNA阳性患者满足其一就需要抗病毒治疗。

“不确定期”（灰区）患者 ，建议抗病毒治疗

      专家意见推荐对于随访1年以上，HBV DNA 和ALT模式难以确定的未经治疗的“ 不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。2022年指南在指南中首次明确不确定期患者人群定义，指出这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能需要抗病毒治疗。陈新月教授团队和吴超教授团队研究均证明“不确定期”患者存在更高比例的显著肝组织学疾病。

建议降低ALT治疗阈值，进一步降低疾病发展风险

      专家意见推荐对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。虽然新版指南未定义具体的ALT阈值，但建议降低ALT治疗阈值，以进一步减少肝脏疾病相关死亡。

      一项回顾性队列研究纳入347例ALT水平持续正常（≤ 40 U/L）的慢乙肝患者，发现46.69%的患者ALT水平高于新阈值，高于新ALT阈值的人群中有56.2%存在显著肝组织损伤，显著高于ALT水平低于新阈值的患者（44.9%）。

慢乙肝儿童抗病毒治疗指征扩大，让更多儿童患者获益

      2022年指南推荐对于进展期肝病或肝硬化患儿，无论年龄大小，均应及时进行抗病毒治疗。对于HBV DNA阳性，ALT < ULN的患儿需进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G ≥ 1，应该抗病毒治疗；对于年龄1～7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。

      多项研究证实我国慢乙肝儿童存在显著的肝脏病理学变化，低龄儿童病情也可进展为严重肝纤维化甚至肝硬化。低龄儿童越早治疗更有利于追求临床治愈。一项随机对照研究表明基于IFNa治疗的免疫耐受期儿童的96周HBsAg清除率为21.7%，其中1-7岁的为36.4%，显著高于7-15岁（8.3%）。由张鸿飞教授牵头的"儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽项目）"也正在全国开展，相信会在未来提供更多的循证医学证据。

低病毒血症患者，建议抗病毒治疗

      2022年指南明确低病毒血症定义：接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性好的慢乙肝患者，治疗48周及以上，若20 IU/mL < HBV DNA < 2000 IU/mL。推荐这部分患者，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗。也可以联合PEG IFNα治疗。

      一项回顾性队列研究显示LLV组终末期肝病（肝硬化失代偿和肝癌）的5年和10年累积发生率均显著高于MVR组（持续病毒学应答组），提示对于LLV患者也需要积极的治疗，优化临床管理。