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崔富强教授:在中国扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗具有卫生经济学获益! ...

2023-4-26 18:00



     乙型肝炎病毒(HBV)感染给全球造成了巨大的疾病负担。世界卫生组织(WHO)最新数据显示,2019年全球约有2.96亿慢性HBV感染者,有82万人死于HBV相关疾病[1]。为了实现一个没有肝炎的未来,WHO提出了到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标,并要求在2016年至2030年期间,乙型肝炎新发感染病例减少90%,HBV相关死亡病例减少65%[2]
     我国约有8600万慢性HBV感染者,约占全球感染人数的三分之一,是慢性HBV感染者最多的国家,因此,我国HBV感染的控制对全球实现WHO 2030目标影响重大。近年来,尽管随着抗病毒治疗药物的普及,我国HBV相关并发症和死亡率有所降低,但整体诊断率、治疗率低,死亡率高于全球水平[3],离实现WHO的目标挑战巨大。
     扩大抗病毒治疗是降低HBV相关死亡率的关键,作为启动抗病毒治疗的重要指标之一,谷丙转氨酶(ALT)的治疗阈值由于种族、研究人群、研究方法、测定方法等诸多差异,各研究推荐的ALT的正常上限(ULN)不尽相同[4-8],仍较难达成共识,但为了扩大治疗、提高治疗覆盖率,从而进一步减少HBV相关肝硬化、肝细胞癌(HCC)及肝病相关死亡,降低ALT治疗阈值是大势所趋。
     然而,具体实施何种策略能使中国实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标?实施这一策略对中国未来减少HBV相关疾病是否具有成本效益?带着这些问题,我们团队构建了基于ALT不同治疗阈值水平的马尔科夫队列模型,对疾病负担的成本-效果进行分析后发现,对所有18岁以上慢性HBV感染者进行抗病毒治疗,能达到WHO所提出的降低65% HBV相关死亡率的目标,且具有成本效益。此外,只有尽早实施基于调整ALT治疗阈值的扩大抗病毒治疗策略,才能最大程度地降低HBV相关并发症和死亡风险。这一研究结果也于近日发表在The Lancet Regional Health – Western Pacific[9]

论文首页截图

     研究采用马尔科夫模型模拟了10万名年龄在18-80岁之间的HBsAg阳性患者(持续6个月以上)从HBV感染到代偿期肝硬化(CC)、失代偿期肝硬化(DCC)以及HCC的进展情况,根据不同的ALT启动抗病毒治疗阈值、治疗年龄段、治疗覆盖率,以及扩大抗病毒治疗措施实施时间,构建了136个用于模拟分析的治疗场景(治疗18-80岁,ALT>40 U/L,治疗覆盖率为20%作为现状,具体分组情况见下图)。

治疗策略模型(交叉组合)

     最后,我们评估了实施不同ALT治疗阈值水平后的的增量成本效益比(ICER)。具有成本效益的ICER定义为每增加1个质量调整生命年(QALY)的支出成本小于3倍中国人均GDP。


维持现状,以ALT>40 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时的成本效益

     如果这10万人维持现状(即ALT>40 U/L,治疗人群18-80岁,治疗覆盖率20%),直到2050年也难以实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标。     

     在这一策略下,预计到2030年和2050年,HBV相关并发症(CC、DCC和HCC)的累计发病病例为16038-42691例,HBV相关死亡累计死亡病例可达3116-18428例,所需治疗总费用也将从5.11亿美元增加到18.33亿美元。


无论ALT水平如何,HBsAg阳性就启动抗病毒治疗时的成本效益

     在这一策略下,有四种治疗措施(HBsAg阳性,18-80岁,治疗覆盖率80%;HBsAg阳性,30-80岁,治疗覆盖率80%;HBsAg阳性,18-80岁,治疗覆盖率60%;HBsAg阳性,30-80岁,治疗覆盖率60%)可以在2030年实现死亡率降低65%的目标,其余治疗措施(HBsAg阳性,18-80岁,治疗覆盖率40%;HBsAg阳性,40-80岁,治疗覆盖率80%;HBsAg阳性30-80岁,治疗覆盖率40%;HBsAg阳性40-80岁,治疗覆盖率60%;HBsAg阳性,18-80岁,治疗覆盖率20%)若能从2023年立刻实施,还可以在2050年实现死亡率降低65%的目标。

每种治疗策略预计达成目标的年份

     如果推迟5年实施扩大抗病毒治疗策略,那么只有“所有HBsAg阳性患者治疗覆盖率达到80%”这一治疗场景才能够在2050年前实现死亡率降低65%的目标。如果推迟10年实施,则没有一个治疗场景能在2050年前达到WHO既定的目标。
     与维持现状相比,将抗病毒治疗方案扩大到所有HBsAg阳性患者,能挽救最多的HBV相关并发症和死亡。具体而言,若在现状基础上,仅将治疗覆盖率提高到80%,到2030年HBV相关并发症和死亡病例可以减少5028例和534例;然而如果将治疗扩大到所有HBsAg阳性患者(治疗覆盖率仍为20%),那么HBV相关并发症和死亡病例将减少5869例和918例。
     此外,若在现状的基础上,将治疗扩大到所有HBsAg阳性患者,同时治疗覆盖率提高到40%,60%和80%,那么到2050年,HBV相关并发症将减少31,305,33,779和35,007例,若在此基础上,将治疗年龄调整为30岁或40岁以上也能减少HBV相关并发症和死亡病例。但无论是哪种扩大治疗措施,推迟实施均会增加HBV相关疾病负担。

     在成本效益方面,在所有策略中,与其他具有类似实施情况的策略相比,扩大到所有HBsAg阳性患者的治疗费用最高,但能获得最高的总QALYs。


以男性ALT>30 U/L,女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时的成本效益

     若在现状基础上,以男性ALT>30 U/L,女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时,是无法在2040年前实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标的。但如果在此基础上,将治疗覆盖率提高到80%,可以在2043年实现这一目标,如将治疗覆盖率提高到60%或调整治疗年龄在30岁以上且治疗覆盖率提高到80%的情况下,还可以在2050年实现这一目标。

以男性ALT>30 U/L,女性ALT>19 U/L为基础的治疗措施可实现WHO降低65%HBV相关死亡率目标的三种情况

     若延迟5年再实施这一扩大抗病毒治疗策略,只有将所有患者治疗覆盖率提高到80%的治疗场景可以实现降低65% HBV相关死亡率的目标,若延迟10年,则没有任何治疗场景能够在2050年前达到WHO既定的目标。
     若在现状基础上,以男性ALT>30 U/L,女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时,到2030年,HBV相关并发症和死亡病例将减少3247例和470例。到2050年,HBV相关并发症和死亡病例将减少14,297例和5,316例,若将治疗覆盖率从20%提高至80%,那么HBV相关并发症和死亡病例将减少28,479例和11,017例,同样,若在此基础上调整治疗年龄在30岁或40岁以上也能减少HBV相关并发症和死亡病例。

     在成本效益方面,若在现状基础上,以男性ALT>30 U/L,女性ALT>19 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时,到2030年,2040年和2050年,治疗总费用将为7.53亿美元,16.8亿美元和22.74亿美元。如果将治疗覆盖率提高到80%,随着治疗时间的延长,那么每增加一个QALY所花费的成本,将从2040年的19,610美元降低至2050年的10,409美元。


以男性ALT>35 U/L,女性ALT>25 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时的成本效益

     在这一策略下,无论什么时候开始实施,都不能实现WHO降低65% HBV相关死亡率的目标。
     若仅在现状的基础上,以男性ALT>35 U/L,女性ALT>25 U/L作为启动抗病毒治疗阈值,那么到2030年,HBV相关并发症和死亡病例将减少2554例和348例,但若在此基础上,从2023年开始,将覆盖率提高到80%,那么到2050年,HBV相关并发症和死亡病例将减少26,578例和10,063例。

对18-80岁人群实施该措施后HBV相关并发症的变化情况


     在成本效益方面,若在现状基础上,以男性ALT>35 U/L,女性ALT>25 U/L作为启动抗病毒治疗阈值时,到2030年治疗总费用将为6.67亿美元,若将治疗覆盖率提高80%,治疗费用为9.11亿美元,累积获得的QALY为543,433。尽管与ALT>40 U/L策略相比,这一策略的治疗成本偏高,但是可获得的QALY更多。

     综上,在基于ALT不同治疗阈值水平的模型中,治疗所有HBsAg阳性患者且治疗覆盖率达到80%这一治疗策略是最佳策略,同时是最具有成本效益的,其次是调整ALT治疗阈值至男性ALT>30 U/L,女性ALT>19 U/L的HBV感染者且治疗覆盖率达到80%和调整ALT治疗阈值至男性ALT>35 U/L,女性ALT>25 U/L的HBV感染者且治疗覆盖率达到80%(每增加一个QALY所花费的成本,将从2030年的56,365美元降低至2050年的9,643美元)。

     此外,相比提高治疗覆盖率,较低的ALT治疗阈值与降低HBV相关并发症和死亡人数息息相关,因此,只有尽早实施基于调整ALT阈值的扩大抗病毒治疗策略,才能减少HBV相关并发症和死亡。

     近年来,随着我国医保政策的改革以及抗病毒药物可及性的提高,乙型肝炎的治疗成本和治疗效果都得到了很大程度的降低和改善,尽早实施扩大抗病毒的治疗措施,无论是对于个人、国家,乃至全球来说,都具有积极意义。


文章转载编辑自国际肝病公众号平台


参考文献:(上下滑动查看更多)

[1]World Health Organization. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Accountability for the global health sector strategies 2016-2021: actions for impact[Z]. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[2]World Health Organization, Global Hepatitis Report 2017.

[3]Polaris Observatory Collaborators. HBV progress towards coverage targets.https://cdafound.org/polaris-countries-dashboard/Accessed: Mar 2023.

[4]中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见 [J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2) : 131-136. 

[5]Kao J H, Hu T H, Jia J, et al. East Asia expert opinion on treatment initiation for chronic hepatitis B[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020.

[6]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[7]European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

[8]Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.

[9]Zhang, S., Wang, C., Liu, B., Lu, Q. B., Shang, J., Zhou, Y., ... & Cui, F. (2023). Cost-effectiveness of expanded antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection in China: an economic evaluation. The Lancet Regional Health–Western Pacific.

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