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王贵强教授:长远看DAA的治疗模式应是涵盖所有患者的简单治疗模式 ... ...

2018-9-18 10:50

  
  编者按:慢性丙型肝炎的治疗近年来有巨大的突破,“小分子药物(直接抗病毒药物)上市以后改变了慢丙肝治疗的格局,应该说是个巨大的、颠覆性的突破”,中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授如是说。不过就直接抗病毒药物(DAA)本身来说,随着新药的出现,其自身的治疗模式也在不断进步。为帮助肝病医生了解DAA治疗模式的发展,我们请王教授深入解读了这一问题。
 
  王教授介绍到,DAA药物本身也有很大进步,一开始的小分子药物需要联合干扰素,后来发展为不同小分子药物联合,无需干扰素。将来丙肝小分子药物的治疗模式,可以用“3T”来形容。所谓3T就是:治疗所有的患者(Treat all),检测简单(test,simple),以及治疗简单(Treat simple)。“所以目前丙肝小分子药物的研发应该说到了一个新的高度和境界,‘3T’这种模式解决大部分丙肝患者的问题”。随后,王教授详细解释了“3T”原则以及目前我国慢性丙肝防治面临的最大挑战。
 
Treat all--全员治疗
 
  最早的DAA只针对基因1/4型患者,而现在有高治愈率的泛基因DAA药物,对各种基因型患者均有效。
 
  王教授表示,“能够治疗所有患者的目标目前基本已经实现了”。以在国内已经上市的索磷布韦维帕他韦(商品名丙沙通)为例,该药为核苷类NS5B聚合酶抑制剂(SOF)与第二代NS5A抑制剂(VEL)的复方单片药物制剂,对GT 1-6型HCV感染均有强效抗病毒作用,疗效在98%以上。在真实世界中的研究显示,在无肝硬化或代偿期肝硬化GT1、2、3、4型患者中,丙沙通治疗的SVR率分别达到了99.1%、99.7%、99.3%和100%。其覆盖所有基因型的疗效是确切的。
 
  而且疗效覆盖各种人群,在既往难治的肝硬化、合并HIV感染、老年人等人群均可获得很高的SVR。并且由于其不含蛋白酶抑制剂,在失代偿期肝硬化等有严重肝病的患者中也可以应用。而且在基线有耐药相关变异(如NS5A RASs)的人群,研究显示丙沙通治疗后也可达到99%的疗效,因此基线可不做耐药检测。并且包括索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦在内的二线方案也已在欧美上市,能够成功治疗经治失败人群。 
 
  “所以综合来看,丙通沙这个产品应该说基本达到了治疗几乎所有患者这个目标”,王教授总结到。
 
Test Simple--检测简单
 
  不需要频繁的检测应答指标和药物安全指标,无需检测基因型、耐药变异等。
 
  首先,全基因型覆盖的药物用药前,省去了基因分型的环节。这一点在基层等不易开展基因分型时非常有意义。因此EASL指南推荐:“在基因分型无法进行和/或无法负担的地区,或是出于简化治疗可及性的目的,可在基因型和基因亚型未知的情况下启动新的泛基因型药物治疗(推荐等级B1)”。    
 
  其次,治疗期间的监测变得简单。一方面由于这些药物的抑制病毒作用非常强大,SVR率特别高,可以达到97%~99%,因此治疗期间无需像干扰素时代那样监测病毒载量的下降,开展RGT(应答指导的治疗)。只需在基线、随访12或24周时,共检测两次病毒载量。新版EASL指南甚至提出,在使用泛基因型的高SVR方案时,如果能够保证患者的依从性,随访12/24周时的病毒检测(判断SVR12/24) 也不是必需的。可见,对病毒载量检测的需求大幅减少。
 
  另一方面,整体上这些小分子药物的副作用相对较小,相应的临床监测指标也减少。不过,有些DAA可能需要更密切的监测,随访药物之间的相互作用等。例如应用含有蛋白酶抑制剂的方案时需要格外注意肝脏功能,注意对ALT和胆红素的监测。而索磷布韦维帕他韦的安全监测就相对简单。不过,王教授也提醒大家,test simple是一个相对的概念,主要针对的是基因分型、病毒水平、基线耐药等,对于存在基础疾病的老年人或是有合并症的人群,“该做什么检查还是要做什么检查”,不要掉以轻心。
 
Treat Simple--治疗方案简便
 
  从上文可知,泛基因型药物覆盖全基因型HCV感染,而且如丙通沙一天仅需口服一片药,治疗前和治疗期间的检测都变得简单。治疗固定的疗程。应该说,有了具备以上特征的DAA,我们就有希望将治愈带给每一个患者。
 
  “治疗简单实际是药物广谱、强效、副作用少这些特点的体现。新一代的DAA能够达到这种基本的要求,临床的治疗就更加简单化”。
 
  “治疗更简单”的意义和新治疗模式下丙肝防治的最大挑战
 
  丙型肝炎的治疗整体上变得越来越简单,王教授认为,这对于丙型肝炎的防治意义重大:第一,由于药物卓越的疗效,使得当前可以说只要找到一个丙肝病人,基本就能治好一个丙肝病人。第二由于检测随访等的要求降低,节省了大量的人力成本和物质成本,例如基因分型在基层做不了,要送到第三方或大医院检测,后者也要有配套的设备人和员投入。所以检测简单使得各种成本都大幅度减少,就可以把有限的资金用在药品上…… 而且现在的药物可及性也较过去有很大改善。尽管患者的可负担性还有待解决,但当前更重要的实际是我们如何找到更多病人。
 
  王教授认为,找到更多患者是目前面临的最大挑战。因为丙型肝炎是一个缓慢进展的隐匿性疾病,很多患者没有感觉,而我国的筛查体系不够健全,所以很多丙肝患者不知道自己有丙肝。我国约有1000万丙型肝炎患者,但每年新报告的病例数仅二十余万(2017年数据),问题的严重性可见一斑。
 
  为发现更多丙肝患者,王教授强调:“不论是临床医生还是公众都应该反复强化这一点,就是我们要去筛查丙肝,找到丙型肝炎患者,避免他们直到进入肝硬化晚期或者是肝癌阶段才得到治疗。医生要积极主动地筛查患者,发现患者,并通过各种渠道告诉大众和媒体,高危人群需要做丙肝筛查”。

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