十一 ｜NAs 治疗｜ （一）NAs 药物的疗效和安全性 1.恩替卡韦（entecavir，ETV）：ETV可强效抑制病毒复制、改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化患者组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率［116，120-121］ 。在初治CHB患者中，ETV 5年累积耐药发生率为 1.2%［122］ 。ETV 安全性较好，在随访10年的全球多中心队列研究中，仅0.2%应用ETV的患者出现严重不良反应［120］。 2.富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）：TDF可强效抑制病毒复制，长期治疗显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率［123-125］。TDF耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药发生率为0。TDF安全性较好，在临床试验中不良反应低。但观察性研究提示，使用 TDF 的患者，尤其对高龄或绝经期患者，有新发或加重肾功能损伤及骨质疏松的风险［124］ 。在拉米夫定耐药 、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）耐药、ETV耐药或多药耐药患者中，TDF的病毒学应答率仍高达70%～98%，且随着治疗时间的延长，病毒学应答率逐渐升高［126-127］。 来自韩国和中国香港地区的两项队列研究显示，长期应用 TDF 治疗 CHB 在降低 HCC 风险方面优于 ETV［128-129］ 。但国内外其他大型队列研究却显示，TDF 与 ETV 降低HCC发生风险的效果相似［130-133］。基于以上研究的多个荟萃分析也未能得出一致的明确结论，而研究间地域、既往NAs用药史、基线时疾病分期的差异，以及不同用药组间队列建立年代和随访时间长短的差异，可能都是影响荟萃分析结果和结论的混杂因素［134-135］。 3.富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）：TAF 可强效抑制病毒复制，长期应用TAF治疗的疗效与TDF相比：病毒学应答率相似，生物化学应答率更优［136-138］。TAF安全性较好，在骨代谢和肾脏安全性方面优于 TDF，但可能有影响脂质代谢的风险［137］ 。TAF可在ETV部分病毒学应答的患者中应用［139-140］，我国一项前瞻性研究显示，换用TAF治疗24周后完全病毒学应答率和ALT复常率较继续ETV治疗显著升高［139］。 4.艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide， TMF）：TMF肝细胞靶向性较高，Ⅲ期临床试验显示，经96周治疗后，TMF的病毒学应答率与TDF相似，ALT复常率略优于TDF（分别为74.4%与64.9%， P =0.002）。TMF安全性较好，治疗96周后脊柱、髋关节和股骨颈密度下降值明显低于TDF，肾小球滤过率下降幅度明显小于TDF。TMF治疗48周后血脂异常发生率高于TDF（分别为11.4%与3.0%，P <0.001），但 96 周持续治疗显示血脂在 48 周已趋于稳定［141-142］。 （二）NAs耐药的预防和处理 1.初始治疗患者：首选强效低耐药药物。 2.治疗中患者：定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破、低病毒血症及应答不佳者，并尽早给予挽救治疗，见附录表4。NAs耐药者改用Peg-IFN-α联合治疗的应答率较低。
（三）NAs疗程 大部分患者需要长期NAs治疗，停药后病毒学复发率高［143］ 。 对 HBeAg 阳性 CHB， HBV DNA 检测不到 、HBeAg血清学转换后，如果达到HBsAg<100 IU/ml可以降低停药后复发风险［144-145］。对HBeAg阴性CHB，一般需要更长期治疗，HBV DNA检测不到，HBsAg消失和/或出现抗-HBs，并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。
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