药物导致的肝炎病毒再激活 在我国，由于存在大量 HBV 感染或携带的基础人群，药物导致的肝炎病毒再激活多见于乙型肝炎病毒再激活（HBV reactivation，HBVr）。其发生是因为一些风险药物如免疫抑制剂、高剂量糖皮质激素、细胞毒性化学治疗药物、抗 CD20 单克隆抗体和抗肿瘤坏死因子（TNF）药物等改变了 HBV 感染或携带者原来的肝脏和免疫状态，导致病毒复制增加，发生免疫介导的肝损伤。临床上可出现伴或不伴黄疸的 ALT 水平显著升高，HBV DNA 转阳或载量较暴露于风险药物前明显增高，严重者可导致 ALF 甚至死亡。 导致 HBVr 的常见药物包括抗代谢药物、免疫调节剂、糖皮质激素、小分子抑制剂、生物抗体、化学治疗药物等。根据导致 HBVr 的风险不同，将药物分为高、中、低和不确定风险 4 个不同等级，见表 7 [80] 。
由于可导致严重临床结局，而且一旦出现 HBVr ，通常会中断免疫抑制治疗（如化学治疗），从而延误原发疾病的治疗。因此，所有使用免疫抑制剂或其他相关风险药物的患者治疗前均应常规筛查 HBsAg 和抗 - HBc，若为阳性，则进一步检测 HBV DNA [81] 。具有 HBV 感染或携带血清学证据（HBsAg 阳性或抗 - HBc 阳性）的患者，如（1）因多种血液系统肿瘤和实体肿瘤接受化学药物治疗 ；（2）因各种自身免疫性疾病接受免疫抑制剂治疗 ；（3）接受实体器官移植或造血干细胞移植，均应被视为 HBVr 的风险人群进行管理。 对不同风险的药物和患者进行分层管理可有效降低HBVr 的发生。HBVr 高、中风险患者，建议在接受相关风险药物治疗前给予预防性抗病毒治疗，首选强效高耐药屏障的核苷（酸）类似物（NAs）恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF） [82-83] 。不建议首选拉米夫定，以免增加耐药风险。对既往接受过拉米夫定治疗的患者，优选 TDF、TAF 或 TMF，不建议使用ETV。HBVr 低风险患者，不建议常规预防性抗病毒治疗，但应在治疗期间每 1 ～ 3 个月监测 ALT、HBV 感染血清标志物（HBsAg、抗 - HBc）及 HBV DNA 检测，对监测中出现 HBVr 征象者，应及时给予抗病毒治疗。若无法进行密切监测，即使再激活风险较低，也应预防性抗病毒治疗。当 HBVr 风险不确定时，是否预防性抗病毒治疗需要临床医师综合判断[84] 。 通常，在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗 6 ～ 12 个月。但对应用 B 细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束后应继续使用 NAs 至少 18 个月方可考虑停药。NAs 停用可能会出现HBV 复发，因此，停药应在肝病专业医生的指导下进行，停止抗病毒治疗后应继续随访 12 个月，其间每 1 ～ 3 个月监测 HBV DNA 和肝脏生物化学[84] 。 推荐意见21： 开始免疫抑制治疗前或接受导致 HBVr有风险的药物前，应常规筛查 HBsAg 和抗 -HBc，若为阳性，进一步检测 HBV DNA。（1，A） 推荐意见22： HBVr 中 - 高风险者应予预防性抗病毒治疗。低风险者无需常规预防性抗病毒治疗，但治疗期间应严密监测。若无法密切监测，应预防性抗病毒治疗。（2，A） 推荐意见23： 乙型肝炎抗病毒治疗首选强效高耐药屏障的 NAs ：ETV、TDF、TAF 和 TMF。（1，A） 推荐意见24： 在化学和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗 6 ～ 12 个月。应用 B 细胞单克隆抗体或造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束后应继续抗病毒治疗至少 18 个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访 12 个月，其间每 1 ～ 3 个月监测 HBV DNA和肝脏生物化学指标。（4，C） DILI 的常见病因 草药和膳食补充剂 流行病学 ：由于缺乏高质量流行病学数据，草药和膳食补充剂导致肝损伤 （HDS - DILI）的确切发生率目前尚不清楚。然而，HDS - DILI 正在全球范围内快速增加，已成为学术界、监管部门重点关注的问题。美国 HDS - DILI 的占比已快速上升为约 20%，排名第二[85] 。在欧洲和拉丁美洲， 其占比为 8% ～ 16% [3，86- 87] 。东亚与欧美国家的 HDS - DILI 病因存在显著差异，欧美国家大多与膳食补充剂相关，尤其是用于健美塑身的膳食补充剂，东亚国家包括我国主要与草药有关（herbal medicines induced liver injury，HILI） [47] 。 在亚洲，传统治疗药物具有悠久的应用历史并广泛用于各类疾病的预防和治疗。由于很多患者存在草药“天然无毒”的错误认识，对草药的肝损伤风险常缺乏警惕，由此导致的肝损伤也构成了亚洲国家 DILI 的主要病因之一。韩国 27.5%的 DILI 患者由草药（herbal medicines，HMs）引起 [7] ，日本约 9% 和 6% 的 DILI 患者分别由膳食补充剂和草药导致[88] ，新加坡的报道其占比甚至高达 71% [89] ，而我国多数研究报道的占比约为 20% ～ 30% [90-91] 。在我国，据报道可能引起肝损伤的有何首乌、雷公藤、黄药子、补骨脂、千里光、淫羊藿、菊三七等 HMs 及其汤剂或成药，见附表 3。
监管措施 ：多数国家对 HDS 产品的监管相对宽松，未将其纳入严格的药品注册监管体系，如欧美国家多将 HDS 产品作为膳食补充剂管理。我国的 HMs 包括中药材、中药饮片、中药提取物、中药配方颗粒、中成药，也包括民间习用药材及含有中药组分的保健食品、食品等，对其监管要求也不尽相同，既有按药品审批管理的中成药等产品，按保健食品审批管理的含有中药组分的产品，也包括按农产品管理的中药材、地区性民间习用药材等产品，以及民间自采自用的草药等。不同管理类别的 HMs 产品的质量控制及安全性评价要求存在明显差别，这些现状给 HILI 的防范、临床评价与管理带来很大困难与挑战，也是目前全球范围内包括 HILI 在内的 HDS - DILI 快速增加的主要原因之一。 风险因素 ：整体上，HILI 的风险因素与化学药、生物制品等其他药物导致 DILI 的风险因素类似，包括药物相关和宿主相关的风险因素。然而，一些 HILI 特有的相关风险因素可能是造成肝损伤的原因[92 - 99] 。（1）产品质量 ：如同一HMs 来自不同产地可致成分差异继而增加肝毒性风险（如何首乌）、炮制处理过程不当等 ；（2）同名异物、药品伪品误用、混用或掺假 ；（3）环境污染 ：如药材种植过程中的农药残留、土壤和水源的重金属与化肥等的污染 ；（4）组方配伍不合理或存在配伍禁忌 ；（5）不合理用药 ：方不对证、超适应证、超剂量、重复用药、超疗程等，尤其是中成药与中草药饮片、中成药与中成药间重复用药可导致单味药剂量增加，从而增加 HILI 风险。多数中成药和汤剂多为复方，成分不一，因此，其成分极为复杂而且不同成分间的药物相互作用等多不明确，这也是造成包括 HILI 风险在内的中草药不良反应的重要原因之一。此外，在我国，中药常与化学药、生物制品联合使用，或与含有中药组分的保健食品、食品等同时使用。这些中药 - 化学药之间、中药 - 保健食品之间的相互作用非常复杂，可能通过改变药用成分的吸收、分布、代谢和排泄引起全身药代动力学变化，导致包括肝肾毒性等不良反应[96] 。 临床表型和临床诊断 ：多数 HDS - DILI 或 HILI 的临床表型呈现出以 ALT 显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，但有些 HDS 产品或 HMs 也可导致胆汁淤积型或混合型肝损伤，甚至一些特殊临床表型，如 PA - HSOS。最近的报道提示，HDS - DILI 的肝损伤更严重，具有更高的死亡 / 肝移植风险[86] 。此研究结果与美国报道的近 20 年来药物引起的ALF 成人患者的可疑药物、临床特征和临床结局的长期趋势一致，在美国，DI - ALF 的病因正发生显著变化，HDS 导致的 ALF 显著增加且预后更差，而抗生素和其他病因导致的 ALF 则显著减少[100] 。这些信息都提示了 HDS - DILI 可导致严重的临床结局，已成为一个全球性的问题。 诊断原则同其他药物导致的 DILI，也为排他性诊断策略。询问到可疑 HMs 或 HDS 产品应用史是建立诊断的基础[85] ，然而，多数患者因认为该类产品“天然无毒”，通常并不会主动告知医生这些产品的应用史。因此，科学的宣教，医生的主动询问可鼓励患者提供相应产品的应用史，这对正确建立 HDS - DILI 或 HILI 诊断极为关键[42] 。RUCAM 量表虽被推荐用于 DILI 的因果关系评估，但其并非专门针对HDS - DILI或HILI而开发。由于HDS或HMs成分多较复杂、可能含有说明书中未标识的成分、部分 HDS 或 HMs 产品的说明书缺乏关于包括肝毒性在内的不良反应警示、常与其他药物联合应用等现状，使得临床上通常很难界定到底哪些HDS 或 HMs 成分与肝损伤有关，哪些中草药配伍后毒性增强。因此，对于疑似 HDS - DILI 或 HILI 患者的因果关系评估，RUCAM 量表的可靠性可能会降低[42] 。证据整合链方法[101]强调了排除肝损伤时的化学药联合应用、可疑中草药的溯源，理论上有助于 HDS - DILI 或 HILI 的界定。但临床实践场景中广泛的中药 - 化学药、中药 - 保健食品等联合应用现状，多数的中草药成分复杂难以溯源，基源鉴定、排除伪品、明确并检测相关特征代谢物或特异生物标志物等对多数的中草药而言仍是当前无法解决的难题。因此，该方法在临床实践中的诊断效能和可操作性尚需进一步评估、验证[47] 。RUCAM 量表结合专家意见可能是当前建立 HDS - DILI 或HILI 诊断具有可操作性的因果关系评估方法[42，47] ，专家意见可根据所有已获得的信息进行综合判断，再激发阳性、出现与特定 HMs 已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善，可增加诊断的权重。 风险管理 ：风险管理的整体策略和措施同 DILI。HILI特有的风险措施包括 ：（1）明确中药材、中药饮片及辅料的成分，明确其物质基础，规范其来源和质量控制标准，对相关风险物质进行含量限定是风险防范的首要措施 ；（2）确定组方配伍合理性，避免配伍禁忌或不合理配伍 ；（3）避免方不对证、超适应证、超剂量、超疗程等不合理使用； （4）避免不必要的联合用药，尤其避免不同 HMs 联合、重复使用而导致具有潜在肝毒性的单味药剂量增加 ；（5）需使用含已知具有肝毒性成分 HMs 制剂的患者，单独或联合使用其他HMs、HDS产品、化学药前，应评估整体的获益/风险；（6）加强科学宣教及用药指导，避免民众自行采集、服用中草药。 推荐意见25： 应避免药不对证（症） 、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、不必要的联合 / 重复使用而导致具有潜在肝毒性单味药剂量增加等可能增加 HILI 风险的不合理用药。加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药，尤其是非食药同源的中草药。（4，C） 推荐意见26： 疑似 HILI/HDS-DILI 患者，应加强中草药应用史的详细调查，医生应主动询问或鼓励患者告知相关中草药或 HDS 产品的暴露史。（4，B） 推荐意见27： 确需使用含已知肝毒性成分中草药制剂的患者，或既往有 HILI 史的患者，应在治疗前评估获益与风险，并在治疗中严密监测。（5，C） 推荐意见28： 疑似 HILI 或 HDS-DILI 患者，建议采用RUCAM 量表结合专家意见进行因果关系评估。（4，B） 推荐意见29： 联合使用其他中草药、HDS 产品和化学药的疑似 HILI 或 HDS-DILI 患者，在甄别病因时，如再激发阳性、出现与特定中草药已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善等，可增加特定中草药肝损伤诊断时的权重。（5，B）
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