目前已知许多非药物性因素对核苷类似物的效果产生不良影响，如： 是否合并其他基础疾病 许多中、老年患者可能合并糖尿病、高血压、心血管疾病等，或已演变为肝硬化失代偿期出现腹水，需要长期透析、静脉输液或应用利尿、脱水药物等，此时均需要重新评价核苷类似物的血药浓度以及对慢性乙型肝炎的可能不利影响。 合并感染结核杆菌、HIV、HCV等其它传染性疾病，还有可能因病原体之间的复杂交互干扰、治疗用药的相互拮抗、药物不良反应如肝毒性的发生和某些品种诱发HBV耐受等等，对核苷类似物的疗效产生直接或间接的负面影响。
是否长期应用其它药物 抗生素、抗结核药物、抗肿瘤药物、止痛剂、激素、精神药品、免疫抑制剂、中草药及中成药等许多品种均具有潜在的肝毒性，许多老年乙肝患者因合并各种慢性病，需要长期服用一些药物，这些药物除本身对肝脏有毒性外，还可能对胃肠道、肾功能等产生影响，加大抗病毒药物的不良反应程度和患者的耐受性及依从性。 肾上腺糖皮质激素、性激素及免疫抑制剂等过久用药可抑制机体对HBV的免疫清除能力，促进HBV活化，对抗或削弱核苷类似物的临床疗效。 值得注意的是，中草药、“小偏方”、单方、验方等服用时间、剂量、配伍随心所欲，无科学规范的把控，对肝脏的影响不可小觑，因之诱发肝衰竭者屡见不鲜。
是否体重指数超标或潜存脂肪肝 随着人们生活条件的提高，肥胖症、脂肪肝比比皆是。乙肝患者与肥胖症、脂肪肝并存者较多。国内外大量研究证实，合并脂肪肝、肥胖症的乙肝患者抗病毒疗效降低，耐药的发生率增高。
是否遵照医嘱用药 不少人不严格按照医嘱及时服药，什么时候想起来才去服用，认为每天有1次药吃就行了。这样每天不规律地用药，使得药物在体内吸收分布不均匀，1天24小时之间血药浓度似过山车般忽高忽低，久而久之轻者使疗效打折，甚至还有诱发药物耐受之虞。 有的患者服用一段时间药物之后，自己各项指标都恢复了正常，服药时偷工减料，把一日的剂量分成两天使用或者干脆隔日一次服用。在三两个月短期内看不到什么变化，最终会为诱发耐药性买单。依时依量不折不扣的遵医嘱服药十分必要。
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