作者/北京大学医学部 王麟 庄辉 戊型肝炎 (戊肝) 是由戊肝病毒 (HEV) 引起的，主要经粪-口途径传播，也有经输血传播的报道[1]。HEV目前主要有8个基因型（HEV1-8），其中基因1~4型与人类疾病关系最为密切[2]。基因1、2型只感染人，主要流行于卫生条件较差的发展中国家，常因水源被污染而造成大规模流行。发达国家以人兽共患的HEV基因3、4型引起的散发病例为主，多由摄入未煮熟的被HEV感染的动物肉类引起[1]。 HEV基因1、2型主要侵犯青壮年，儿童和老年人多为亚临床感染，但孕妇感染后病死率可高达20%[3]。而HEV基因3、4型主要侵犯年龄较大的男性人群，多为隐性感染[4,5]。既往研究认为，戊肝是一种急性自限性疾病，但自2008年法国学者Kamar等[6]首次报道器官移植患者发生慢性HEV感染以来，相继报道了在免疫缺陷人群中，如艾滋病[7]、肿瘤患者[8]发生HEV慢性感染。此外，慢性肝病患者重叠感染HEV，则会引起更加严重的疾病，如肝衰竭，严重加速疾病进程和影响生命质量[9]。近年来还发现，HEV感染可引发一系列肝外疾病，最常见的如神经系统疾病[10]、肾脏病变[11]和血液系统病变[12]等。 一、 流行病学及疾病负担 1.发展中国家HEV感染的流行病学 在亚洲和非洲等发展中国家，主要流行的是HEV基因1、2型。由于经济和卫生条件较差，HEV经常通过污染的水源传播而造成大的爆发或流行，发生数以千计甚至万计的患者，病死率为0.2%~0.4%[1]。有记载以来，最早一次戊肝爆发发生在1955年印度[13]，根据抽样调查，黄疸型肝炎约29 300例；据此推算，本次爆发的总病例数为97600例。随后，HEV基因1型在多个国家发生大的流行，如20世纪80年代末，在我国新疆南部地区曾发生戊肝流行，发病119 280例[14]。HEV基因2型引起的爆发主要集中于墨西哥和西非地区，发病率较HEV基因1型低，流行规模也相对较小[15,26]。随着卫生水平的提高，HEV基因1、2型的流行也随之减少，但仍时有发生，2004年苏丹[17]、2008年乌干达[18]和2017年尼日尔曾报道HEV基因1型爆发。 2.发达国家HEV感染的流行病学 HEV呈非常典型的地域分布特征，在发达国家，如欧洲各国、美国和日本等，HEV感染病例主要由HEV基因3型引起。但近几年来，在法国西南部和意大利曾发生HEV基因4型流行[19,20]。与HEV基因1、2型不同，HEV基因3、4型是人兽共患病原体，主要的动物宿主是家猪。因此，人类感染主要是食用未煮熟的动物肉类或肉类制品而感染[21]。HEV基因3、4型的致病性较HEV基因1、2型弱，98%的患者表现为隐性感染，一般只引起急性自限性肝炎，通常不会引起大范围的爆发，只有散发病例或小的爆发。慢性HEV感染的定义是：病毒血症和/或粪便排毒超过3个月。慢性HEV感染可进展为肝纤维化和肝硬化。 HEV基因3、4型的动物宿主主要有家猪、兔、野猪和鹿等。人类感染HEV基因3、4型主要是通过摄入被感染的动物肉类或肉类制品[21]。此外，HEV基因3型也可经输血传播。Hewitt等[22]调查英国东南地区225 000份献血样本，发现79例HEV基因3型核酸阳性。追踪其中43例受血者，18例（42%，18/43）发生输血后HEV感染，提示HEV可经输血和血液制品传播。我国近几年研究也在血制品中发现HEV RNA，提示潜在的输血传播风险[23]。目前，欧洲数个国家已将或拟将HEV核酸筛查纳入常规血制品筛查项目中[24]。 3. 我国HEV感染的流行病学 20世纪80年代，我国因经济卫生条件较差，常发生HEV基因1型爆发或流行。近20余年来，由于我国卫生设施和经济条件不断改善，由HEV基因1型引起的戊肝病例已很少见，主要是由HEV基因4型导致的散发性戊肝，多经污染的食物传播[25]。但值得警惕的是，近年来，我国东部多次报道在人和猪群中发现有HEV基因3型感染，提示我国目前可能同时流行3型和4型HEV[26-28]。分子流行病学调查显示，我国HEV基因4型患者的病毒株与从我国家猪分离到的HEV基因4型毒株的序列同源性高，提示猪可能为传染源[25]。2009年，我国首次发现家兔为HEV基因3型的宿主，且在全国流行广泛[29]。目前法国和瑞士研究已经证明兔HEV基因3型可感染人[30,31]，兔HEV在我国戊肝患者中的流行情况有待进一步调查研究。2016年我国学者首次报道1例肾病综合征的患者发生由HEV基因4型引起的慢性戊肝[32]。近几年我国又报道了多例HEV基因4型引发的慢性戊肝和肝硬化案例[33-35]。我国免疫抑制人群具有一定数量和规模，应注意检测HEV感染。 HEV具有非常广泛的宿主范围，且不同动物中的HEV遗传距离差异较大，比如大鼠HEV，其与主要感染人类的HEV基因1-4型核酸同源性仅有50%-60%，一度被认为不能感染人类[36]。然而，2017年，中国香港学者报道了全球首例人感染大鼠HEV并引发慢性戊肝的案例，该患者为肝移植受者，处于免疫抑制状态[37]。随后该课题组经过进一步检测，又发现了7例大鼠HEV感染者，临床症状包括亚临床感染、急性肝炎和慢性肝炎[38]。2019年，加拿大学者也报道1例免疫健全患者感染大鼠HEV案例[39]。以上研究引起了国内外广泛关注，使人们进一步认识到HEV具有非常强的跨种系传播能力，对人类健康造成威胁。 二、 预防 1.传染源管理 1.加强戊肝病人的隔离和密切接触者的医学观察。戊肝病人要隔离至发病后3周，对病人居住的环境、活动区、个人用品、排泄物（包括尿、便及其器皿）均要进行消毒。密切接触者观察40~45天，尽量减少外出活动，出现乏力、恶心、呕吐等症状后要及时就医。 2.做好疫情报告。戊肝是乙类传染病，任何单位和个人发现戊肝病例或疑似病例时，应当及时向附近的疾病预防控制机构或者医疗机构报告。 2.切断传播途径 1.搞好环境卫生，加强水源和粪便的管理，改善供水条件。 2. 加强宿主动物及相关肉类产品管理。饲养场、屠宰场要加强猪粪便等排泄物的处理，防止其污染水源及周围环境；加工猪肉食品时要做到生熟厨具分开使用，避免加工好的猪肉受到污染。 3. 养成良好的个人卫生习惯。注意饮食卫生，尤其注意不要生食或半生食猪肝、海产品、水产品；食物要彻底煮熟、煮透；注意饮水卫生，不饮用生水；不与他人共用水杯；搞好个人卫生，在处理生肉或家禽后、大小便后、进食前、接触动物后均应洗手。 3.戊肝疫苗预防 2012年10月，我国在全球率先批准上市戊肝疫苗益可宁®（Hecolin®），这为预防戊肝提供了有效的方法[40]。益可宁®是由基因工程大肠埃希菌中表达的HEV结构蛋白经纯化、颗粒组装并加铝佐剂混合后制成。接种该疫苗后，可刺激机体产生抗HEV的中和抗体，用于预防戊肝。 该疫苗的III期临床试验表明，疫苗组于接种3针戊肝疫苗后12个月内未发生一例戊肝患者，保护率为100%，且对HEV四个基因型均有交叉保护作用，安全性良好，未发现与疫苗相关的严重不良事件[41]。对2 892名基线抗-HEV IgG阴性受试者于接种3针戊肝疫苗后抗-HEV IgG阳转者随访4.5年，87%抗-HEV IgG仍阳性[42]。Wu等[43]比较406名HBsAg阳性者与6 629名HBsAg阴性者接种第3针戊肝疫苗后1个月时抗-HEV IgG阳转率和抗体水平，两组无显著差异 (98.38%和19.32 Wu/mL ：98.69%和19.00 Wu/mL)。马建新等[44]比较了单独接种戊肝疫苗组 (150人)、单独接种乙肝疫苗组 (159人) 和戊肝与乙肝疫苗联合免疫组 (292人) ，于接种第3针疫苗后1个月时抗-HBs阳转率和抗-HEV IgG阳转率，结果联合免疫组的抗-HBs阳转率和抗-HEV IgG阳转率与单独戊肝或乙肝疫苗接种组无显著差异 (94.2%：93.8% 及98.8%：100.0%)，其不良事件发生率也与单独戊肝或乙肝疫苗接种组无显著差异。Yu等报告[45]，65岁以上老人接种第3针戊肝疫苗后1个月时，其抗-HEV IgG阳转率 (96.2%，76/79) 及不良事件发生率 (40.0%，80/200) 与18-65岁组 (100.0%, 116/116和42.3%，85/2001) 无显著差异[45]。 戊肝疫苗的接种对象为16岁及以上易感人群，并推荐用于HEV感染的高风险人群，如慢性肝病患者、育龄期妇女、老年人、学生或部队官兵、餐饮业人员、畜牧养殖者、疫区旅行者等。 戊肝疫苗标准免疫程序为0、1、6 月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。接种部位为上臂三角肌肌内注射。为了获得最佳保护效果，建议按规定程序完成3针免疫接种。 [1] Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, et al. Hepatitis E[J]. Lancet, 2012, 379(9835):2477-2488. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61849-7. [2] Smith DB, Simmonds P, Jameel S, et al. Consensus proposals for classification of the family Hepeviridae[J]. J Gen Virol, 2014, 95(Pt_10):2223-2232. DOI: 10.1099/vir.0.068429-0. [3] Rein DB, Stevens GA, Theaker J, et al. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005[J]. Hepatology, 2012, 55(4):988-997. DOI: 10.1002/hep.25505. [4] Chalupa P, Vasickova P, Pavlik I, et al. Endemic hepatitis E in the Czech Republic[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(4):509-516. DOI: 10.1093/cid/cit782. [5] Wang L, Liu L, Wei Y, et al. Clinical and virological profiling of sporadic hepatitis E virus infection in China[J]. J Infection, 2016, 73(3):271-279. DOI: 10.1016/j.jinf.2016.06.005. [6] Kamar N, Selves J, Mansuy J, et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients[J]. New Engl J Med, 2008, 358(8):811-817. DOI: 10.1056/NEJMoa0706992. [7] Dalton HR, Bendall RP, Keane FE, et al. Persistent carriage of hepatitis E virus in patients with HIV infection(J). New Engl J Med, 2009, 361(10):1025-1027. DOI: 10.1056/NEJMc0903778. [8] Versluis J, Pas SD, Agteresch HJ, et al. Hepatitis E virus: an underestimated opportunistic pathogen in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Blood, 2013, 122(6):1079-1086. DOI: 10.1182/blood-2013-03-492363. [9] Péron JM, Dalton H, Izopet J, et al. Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying chronic liver disease: A role for ribavirin[J]? J Hepatol, 2011, 54(6):1323-1324. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.01.009. [10] Dalton HR, Kamar N, van Eijk JJJ, et al. Hepatitis E virus and neurological injury[J]. Nat Rev Neurol, 2015, 12(2):77-85. DOI: 10.1038/nrneurol.2015.234. [11] Guinault D, Ribes D, Delas A, et al. Hepatitis E virus–induced cryoglobulinemic glomerulonephritis in a nonimmunocompromised person[J]. Am J Kidney Dis, 2016, 67(4):660-663. DOI: 10.1053/j.ajkd.2015.10.022. [12] Woolson KL, Forbes A, Vine L, et al. Extra-hepatic manifestations of autochthonous hepatitis E infection[J]. Aliment Pharm Ther, 2014, 40(11-12):1282-1291. DOI: 10.1111/apt.12986. [13] Viswanathan R. Epidemiology of infectious hepatitis. Indian J Med Res, 1957, 45(Suppl.):1-29. [14] Zhuang H, Cao XY, Liu CB, et al. Epidemiology of hepatitis E in China[J]. Gastroenterologia Japonica, 1991, 26 Suppl 3:135. doi: 10.1007/BF02779283. [15] Velazquez O, Stetler HC, Avila C, et al. Epidemic transmission of enterically transmitted non-A, non-B hepatitis in Mexico, 1986-1987[J]. JAMA, 1990, 263(24):3281-3285. DOI: 10.1001/jama.1990.03440240071018. [16] Maila HT, Bowyer SM, Swanepoel R. Identification of a new strain of hepatitis E virus from an outbreak in Namibia in 1995[J]. J Gen Virol, 2004, 85(Pt 1):89-95. DOI: 10.1099/vir.0.19587-0. [17] Rayis DA, Jumaa AM, Gasim GI, et al. An outbreak of hepatitis E and high maternal mortality at Port Sudan, Eastern Sudan[J]. Pathog Glob Health, 2013, 107(2):66-68. DOI: 10.1179/2047773213Y.0000000076. [18] Teshale EH, Grytdal SP, Howard C, et al. Evidence of person-to-person transmission of hepatitis E virus during a large outbreak in Northern Uganda[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(7):1006-1010. DOI: 10.1086/651077. [19] Colson P, Romanet P, Moal V, et al. Autochthonous infections with hepatitis E virus genotype 4, France[J]. Emerg Infect Dis, 2012, 18(8):1361-1364. DOI: 10.3201/eid1808.111827. [20] Garbuglia AR, Scognamiglio P, Petrosillo N, et al. Hepatitis E virus genotype 4 outbreak, Italy, 2011[J]. Emerg Infect Dis, 2013, 19(1):110-114. DOI: 10.3201/eid1901.120983. [21] Meng X. From barnyard to food table: The omnipresence of hepatitis E virus and risk for zoonotic infection and food safety[J]. Virus Res, 2011, 161(1):23-30. DOI: 10.1016/j.virusres.2011.01.016. [22] Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virus in blood components: a prevalence and transmission study in southeast England[J]. Lancet, 2014, 384(9956):1766-1773. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61034-5. [23] Ren F, Zhao C, Wang L, et al. Hepatitis E virus seroprevalence and molecular study among blood donors in China[J]. Transfusion. 2014;54(3 Pt 2):910-917. doi:10.1111/trf.12530. [24] Kamar N, Izopet J, Pavio N, et al. Hepatitis E virus infection[J]. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17086. DOI:10.1038/nrdp.2017.86. [25] Wang L, Liu L, Wei Y, et al. Clinical and virological profiling of sporadic hepatitis E virus infection in China[J]. J Infect. 2016;73(3):271-279.DOI:10.1016/j.jinf.2016.06.005. [26] Si F, Zhu Y, Dong S, et al. Full genomic sequence analysis of swine genotype 3 hepatitis E virus isolated from Shanghai[J]. Virus Res, 2009, 144(1-2):290-293. DOI: 10.1016/j.virusres.2009.04.009. [27] Zhang W, Yang S, Shen Q, et al. Genotype 3 hepatitis E virus existed among swine groups in 4 geographically far regions in China[J]. Vet Microbiol, 2010, 140(1-2):193-195. DOI: 10.1016/j.vetmic.2009.06.037. [28] Zhang W, He Y, Wang H, et al. Hepatitis E virus genotype diversity in eastern China[J]. Emerg Infect Dis, 2010, 16(10):1630-1632. DOI: 10.3201/eid1610.100873. [29] Zhao C, Ma Z, Harrison TJ, et al. A novel genotype of hepatitis E virus prevalent among farmed rabbits in China[J]. J Med Virol, 2009, 81(8):1371-1379. DOI: 10.1002/jmv.21536. [30] Abravanel F, Lhomme S, El Costa H, et al. Rabbit hepatitis E virus Infections in humans, France[J]. Emerg Infect Dis, 2017, 23(7):1191-1193.DOI:10.3201/eid2307.170318. [31] Sahli R, Fraga M, Semela D, Moradpour D, Gouttenoire J. Rabbit HEV in immunosuppressed patients with hepatitis E acquired in Switzerland[J]. J Hepatol, 2019, 70(5):1023-1025. DOI:10.1016/j.jhep.2019.01.025. [32] Geng Y, Zhao C, Huang W, et al. Detection and assessment of infectivity of hepatitis E virus in urine[J]. J Hepatol, 2016, 64(1):37-43.DOI:10.1016/j.jhep.2015.08.034. [33] Sridhar S, Chan JFW, Yap DYH, et al. Genotype 4 hepatitis E virus is a cause of chronic hepatitis in renal transplant recipients in Hong Kong[J]. J Viral Hepat, 2018, 25(2):209-213. DOI:10.1111/jvh.12799. [34] Wang Y, Chen G, Pan Q, Zhao J. Chronic hepatitis E in a renal transplant recipient: The first report of genotype 4 hepatitis E virus caused chronic infection in organ recipient[J]. Gastroenterology, 2018, 154(4):1199-1201.DOI:10.1053/j.gastro.2017.12.028. [35] Perumpail RB, Ahmed A, Higgins JP, et al. Fatal accelerated cirrhosis after imported HEV genotype 4 infection[J]. Emerg Infect Dis, 2015, 21(9):1679-1681.DOI:10.3201/eid2109.150300. [36] Johne R, Plenge-Bönig A, Hess M, et al. Detection of a novel hepatitis E-like virus in faeces of wild rats using a nested broad-spectrum RT-PCR[J]. J Gen Virol, 2010, 91(Pt 3):750-758. DOI:10.1099/vir.0.016584-0. [37] Sridhar S, Yip CCY, Wu S, et al. Rat hepatitis E virus as cause of persistent hepatitis after liver transplant[J]. Emerg Infect Dis, 2018, 24(12):2241-2250.DOI:10.3201/eid2412.180937. [38] Sridhar S, Yip CC, Wu S, et al. Transmission of rat hepatitis E virus infection to humans in Hong Kong: a clinical and epidemiological analysis [published online ahead of print, 2020 Jan 20]. Hepatology, 2020, 10.1002/hep.31138. DOI:10.1002/hep.31138. [39] Andonov A, Robbins M, Borlang J, et al. Rat hepatitis E virus linked to severe acute hepatitis in an immunocompetent patient[J]. J Infect Dis, 2019, 220(6):951-955. DOI:10.1093/infdis/jiz025. [40] Zhang J, Zhao Q, Xia N. Prophylactic hepatitis E vaccine[J]. Adv Exp Med Biol, 2016, 948:223-246. DOI:10.1007/978-94-024-0942-0_13. [41] Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2010, 376(9744):895-902.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61030-6. [42] Zhang J, Zhang XF, Huang SJ, et al. Long-term efficacy of a hepatitis E vaccine [J]. N Engl J Med, 2015, 372(10):914-922.DOI:10.1056/NEJMoa1406011. [43] Wu T, Huang SJ, Zhu FC, et al. Immunogenicity and safety of hepatitis E vaccine in healthy hepatitis B surface antigen positive adults[J]. Hum Vaccin Immunother, 2013, 9(11):2474-2479. DOI:10.4161/hv.25814. [44] Ma JX, Liu YY, Li Q, Ge S, Zhang Z. Study on the safety and immunogenicity of simultaneous vaccination on both hepatitis E and hepatitis B vaccines. Zhonghua Liuxingbingxue Zazhi, 2019, 40(4):451-456. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2019.04.015. 马建新, 刘瑶瑶, 李倩, 等. 戊型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗联合接种的安全性及免疫原性研究. 中华流行病学杂志, 2019, 40(4):451-456. [45] Yu XY, Chen ZP, Wang SY, et al. Safety and immunogenicity of hepatitis E vaccine in elderly people older than 65 years[J]. Vaccine, 2019, 37(32):4581-4586. DOI:10.1016/j.vaccine.2019.04.006. |
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