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APASL2020:欧肝会Beuer教授谈PBC、PSC和IgG4相关性疾病热点问题

2020-3-12 10:33


      第29届亚太肝病学会年会(APASL2020)期间,荷兰阿姆斯特丹大学Ulrich H. Beuers教授代表欧洲肝病学会(EASL)出席会议、主持“APASL-EASL联合论坛-肝病并发症管理中”,并发表题为“胆汁淤积性疾病及其并发症的管理”的报告,介绍原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和IgG4相关性疾病的最新进展。


      此外,非常难得的是,Beuers教授接受了《国际肝病》记者采访,就胆汁淤积性疾病问题进行了深度访谈,其中还分享了与中国肝病学同道的多次学术结缘。访谈内容详见下文,文末可查看英文实录。



       《国际肝病》:在2020 APASL年会上,您讨论了自己与中国的交往,20年前,您在中国演讲时,被告知中国没有原发性胆汁性胆管炎(PBC),目前情况已经变化。您能谈谈这一点吗?


Beuers教授:我认为,对一种新的疾病作出诊断时,总是存在一个问题,就是仅仅去寻找这种疾病的认知问题。中国的发展给我留下深刻印象,自从我第一次到访中国,至今已经来中国讲学12次。在演讲中,我所报告的内容是胆汁淤积性肝病的诊断和治疗,一开始,并没有引起参会人员的太多兴趣,他们说有大量乙肝患者,但是,并未见到自身免疫性或免疫介导性疾病。


上海同行在这方面做了出色的研究工作,从他们那里得知,以PBC为例,中国和欧洲的PBC患病率非常相似(30~35例/10万居民),这意味着在1000位年龄为50岁的女性中,就有1例PBC患者,这一点非常重要,因为我们目前有很好的治疗方法,所以发现和诊断患者特别重要


PBC是一种典型、并且最常见的慢性胆汁淤积性疾病,2/3的PBC患者可以享有正常的预期寿命。之前,通常情况下,如果患者不进行肝移植,会在10年后死于肝功能衰竭。


其他胆汁淤积性疾病也相似,诸如原发性硬化性胆管炎(PSC),中国比西方少见,我们一定不要忽视这种疾病。在过去十年内,我们也得知关于PSC的很多新知识。我们知道,看起来像PSC的疾病可能不是PSC,最好的例子就是IgG4相关性胆管炎。


在15年前,没有人知道这种疾病的存在。而现在我们知道,所谓的PSC患者有10%~15%为IgG4相关性疾病,对这些患者应用糖皮质激素治疗特别成功,与PSC完全不同,PSC对糖皮质激素治疗无应答。因此,我们必须更好地认识这些不同的疾病,以作出诊断。我们仍然认为PSC是一种非常疑难的疾病。


与之前20年的认识不同,目前,我们不再认为PBC是一种自身免疫性疾病。我的观点为:PBC是一种胆道系统产生碳酸氢盐的分泌缺陷,我正在与越来越多的同行分享这一观点。我们知道,碳酸氢盐是胆管的关键保护因素,当胆管上皮细胞不能产生碳酸氢盐时,患者的胆管就会出现问题。胆管内的胆汁酸具有很强的侵袭性,如果没有碳酸氢盐作为胆管的保护伞,周围的胆管细胞就会暴露于胆汁酸。


我们认为,对于可能是继发于胆汁酸所致胆管上皮细胞损伤的所有免疫机制,这是理解的关键,这一点已被实验证明。因此,数据表明,首先是碳酸氢盐的分泌缺陷;第二步,具有疾病发生倾向的患者存在免疫反应;此外,对于某一个体会发生疾病,而另一个体不会发生疾病,还存在遗传因素的影响。


与PBC截然不同,PSC患者发生胆管癌的风险较高(病程随访期间,高达13%~15%的患者发生胆管癌),这些胆管癌患者通常很年轻。我们每年对患者进行超声检查,还要观察胆囊,两项大型队列发现3%的PSC患者会发生胆囊癌,因此,我们每年应用超声,对胆囊以及胆管和肝脏进行检查。


未来,如果核磁共振成像(MRI)和磁共振胰胆管成像(MRCP)变得更加便宜,甚至可以每年进行MRI和MRCP检查。但是目前,每年进行超声检查即可。我们可以考虑每年进行CA19-9检测,但是,数据并不是很有说服力,因为炎症可以导致CA 19-9生化指标的升高。


有2/3的PSC患者合并炎症性肠病(IBD)。对于这些患者,我们每年常做的第二项检查是结肠镜检查,以观察异型增生和结肠癌的情况。因为与单独IBD患者相比,IBD合并PSC患者的结肠癌发生率高出5倍。因此,这些患者发生结肠癌的风险较高。


      《国际肝病》:您还谈到IgG4相关性疾病和HISORt标准,能给我们解释一下吗?


Beuers教授:现今,IgG4相关性疾病是一个重要问题,在我个人的诊所里,有大约100例IgG4相关性疾病患者,他们最初都被误诊了。1/3的患者因为怀疑胆管癌或胰腺癌,而接受了半肝切除术或Whipple手术,但是,发现只是炎症,本来可以应用糖皮质激素治疗,就能够得到成功;另外2/3患者被误诊为PSC。


IgG4相关性疾病与PSC有相同的体征,但是,IgG4相关性疾病对泼尼松龙治疗的应答非常好,而PSC则对泼尼松龙治疗无应答。目前,我们知道,PSC队列的10%~15%并非PSC,而是IgG4相关性疾病。未来,我们可能会发现类似于PSC、但并非PSC的其他疾病。


HISORt标准是西方国家和地区用于诊断IgG4相关性疾病的标准。


“H”是指组织学(histology)—IgG4阳性浆细胞、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎,这是三条标准,在对患者的组织进行检查时,需要符合两条或以上;


“I”是指影像学(imaging)—器官肿胀,1型自身免疫性胰腺炎是IgG4相关性疾病的器官表现;“S”是指血清标志物(serum marker),但是,血清IgG4升高只见于75%左右的患者,所以很可惜,IgG4并不是灵敏的标志物;


“O”是累积其他器官(other organ involvement),可以是胰腺、胆管、前列腺、睾丸、肺、淋巴结、甲状腺和腮腺,这些都是分泌器官,在我看来,IgG4相关性疾病的病理生理学与许多这样的腺器官有关;


HISORt的“Rt”是对糖皮质激素治疗的应答,这些患者对类固醇治疗的应答非常好。


      《国际肝病》:在您谈到IgG4相关性疾病时,给出两个例子,一个是关于养蜂人的,另一个涉及与职业有关的过敏原的作用,您能详细说明一下吗?


Beuers教授:我们对IgG4相关性疾病的研究,始于1997年的一篇论文。该论文对加那利群岛的养蜂人进行了血清IgG4的研究,发现人们饲养蜜蜂的时间越长,就会产生越多的IgG4。同样明显的是,IgG4水平最高的那些养蜂人对严重过敏反应有更好的保护作用。


基于该项观察以及我们和他人的研究数据,IgG4是一种对免疫系统有抑制作用的免疫球蛋白,并非具有侵略性的免疫球蛋白,当它遇到抗原时,会温和地抑制免疫系统的强烈反应,我们认为这是一种保护机制。


我们的想法是利用新一代测序技术,寻找IgG4 B细胞受体克隆,与健康人群或其他患者相比。我们发现IgG4相关性疾病患者的IgG4克隆增加,这与健康人群以及诸如血清IgG4水平升高的PSC或胆管癌患者等其他对照明显不同。


应用这一复杂、耗时且昂贵的技术,诊断IgG4相关性疾病的敏感性和特异性均达到100%,因此,能够对IgG4相关性疾病与PSC或胆管癌进行鉴别,而PSC和胆管癌是IgG4相关性胆管炎患者的主要鉴别诊断。


      《国际肝病》:那么,这个故事的寓意是什么?被蜜蜂蛰伤有好处吗?


Beuers教授:这是个好问题!但是,答案是被蜜蜂蜇伤并没有好处,对抗蜜蜂蜇伤毒素的IgG4,并不是我们保护器官所需要的IgG4相关性疾病的IgG4。


      《国际肝病》:另外一个故事是许多蓝领工人都表现出这种情况……


Beuers教授:这是我们的观察结果,在我们的研究队列中,多数患者为男性(85%),并且多数为高龄(>60岁),让我们非常困惑。我的同事去患者的家里,非常仔细地记录了他们的病史,我们发现很大一部分患者是蓝领工人(大约75%)——卡车司机、船长、油漆工和使用大量溶剂/柴油/石油产品的其他职业。实质上,这些物质是环境毒素,他们并没有出现传统意义上的过敏反应。


第一步,是确定这些物质被吸收的机制,我们仍然在进行研究,确定哪种分子是引发这种疾病的罪魁祸首。我认为,很多患者吸入了这些环境毒素,进入敏感器官,而胰腺似乎是敏感的中心,多数患者有自身免疫性胰腺炎,然后,其他器官受累,可能表现为无症状的自身免疫性胰腺炎。


自身抗原被免疫系统检测到,然后受到攻击,疾病就会进展。暴露发生于很长一段时间,并且可能是很久以前,所以看上去是一个非常缓慢的过程。但是,目前还不能说更多,我们还在继续调查研究。


      《国际肝病》:在报告总结中,您说解决这些问题的关键是反复再三地回顾病史,可以解释一下吗?


Beuers教授:我举了一个具体的例子,一位黄疸患者在另一家医院接受了大量检查,没有得出诊断。我并不是应用之前已经做过的各种昂贵的检查结果,而是通过反复再三地询问患者,可能是什么原因导致这种疾病,从而作出了诊断。


最后,我发现她在几周前曾经接受抗生素治疗,而她和她的女儿都忘记了这一点,不过这一点被记录了下来,所以这是一例药物性肝损伤。这种情况经常发生,但实际上,我们经常忽略。这是我几十年来一直采用的方法,那位患者因此得以诊断。


       《国际肝病》:EASL和APASL之间有很多合作,您能谈谈这两个学会之间的友谊吗?


Beuers教授:这是一种长期关系,我们一直致力于相互交流,并且联合制定诊断和治疗肝脏疾病的指南及策略。我们代表不同的患者群体,但是在许多情况下,原则和问题是相同的。我们只有互相学习,才能够找到诊断和治疗患者最有效的方法。成功的秘诀是合作,实现共赢。



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