第29届亚太肝病学会年会（APASL2020）期间，荷兰阿姆斯特丹大学Ulrich H. Beuers教授代表欧洲肝病学会（EASL）出席会议、主持“APASL-EASL联合论坛-肝病并发症管理中”，并发表题为“胆汁淤积性疾病及其并发症的管理”的报告，介绍原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和IgG4相关性疾病的最新进展。 此外，非常难得的是，Beuers教授接受了《国际肝病》记者采访，就胆汁淤积性疾病问题进行了深度访谈，其中还分享了与中国肝病学同道的多次学术结缘。访谈内容详见下文，文末可查看英文实录。
《国际肝病》：在2020 APASL年会上，您讨论了自己与中国的交往，20年前，您在中国演讲时，被告知中国没有原发性胆汁性胆管炎（PBC），目前情况已经变化。您能谈谈这一点吗? Beuers教授：我认为，对一种新的疾病作出诊断时，总是存在一个问题，就是仅仅去寻找这种疾病的认知问题。中国的发展给我留下深刻印象，自从我第一次到访中国，至今已经来中国讲学12次。在演讲中，我所报告的内容是胆汁淤积性肝病的诊断和治疗，一开始，并没有引起参会人员的太多兴趣，他们说有大量乙肝患者，但是，并未见到自身免疫性或免疫介导性疾病。 上海同行在这方面做了出色的研究工作，从他们那里得知，以PBC为例，中国和欧洲的PBC患病率非常相似（30～35例/10万居民），这意味着在1000位年龄为50岁的女性中，就有1例PBC患者，这一点非常重要，因为我们目前有很好的治疗方法，所以发现和诊断患者特别重要。 PBC是一种典型、并且最常见的慢性胆汁淤积性疾病，2/3的PBC患者可以享有正常的预期寿命。之前，通常情况下，如果患者不进行肝移植，会在10年后死于肝功能衰竭。 其他胆汁淤积性疾病也相似，诸如原发性硬化性胆管炎（PSC），中国比西方少见，我们一定不要忽视这种疾病。在过去十年内，我们也得知关于PSC的很多新知识。我们知道，看起来像PSC的疾病可能不是PSC，最好的例子就是IgG4相关性胆管炎。 在15年前，没有人知道这种疾病的存在。而现在我们知道，所谓的PSC患者有10%～15%为IgG4相关性疾病，对这些患者应用糖皮质激素治疗特别成功，与PSC完全不同，PSC对糖皮质激素治疗无应答。因此，我们必须更好地认识这些不同的疾病，以作出诊断。我们仍然认为PSC是一种非常疑难的疾病。 与之前20年的认识不同，目前，我们不再认为PBC是一种自身免疫性疾病。我的观点为：PBC是一种胆道系统产生碳酸氢盐的分泌缺陷，我正在与越来越多的同行分享这一观点。我们知道，碳酸氢盐是胆管的关键保护因素，当胆管上皮细胞不能产生碳酸氢盐时，患者的胆管就会出现问题。胆管内的胆汁酸具有很强的侵袭性，如果没有碳酸氢盐作为胆管的保护伞，周围的胆管细胞就会暴露于胆汁酸。 我们认为，对于可能是继发于胆汁酸所致胆管上皮细胞损伤的所有免疫机制，这是理解的关键，这一点已被实验证明。因此，数据表明，首先是碳酸氢盐的分泌缺陷；第二步，具有疾病发生倾向的患者存在免疫反应；此外，对于某一个体会发生疾病，而另一个体不会发生疾病，还存在遗传因素的影响。 与PBC截然不同，PSC患者发生胆管癌的风险较高（病程随访期间，高达13%～15%的患者发生胆管癌），这些胆管癌患者通常很年轻。我们每年对患者进行超声检查，还要观察胆囊，两项大型队列发现3%的PSC患者会发生胆囊癌，因此，我们每年应用超声，对胆囊以及胆管和肝脏进行检查。 未来，如果核磁共振成像（MRI）和磁共振胰胆管成像（MRCP）变得更加便宜，甚至可以每年进行MRI和MRCP检查。但是目前，每年进行超声检查即可。我们可以考虑每年进行CA19-9检测，但是，数据并不是很有说服力，因为炎症可以导致CA 19-9生化指标的升高。 有2/3的PSC患者合并炎症性肠病（IBD）。对于这些患者，我们每年常做的第二项检查是结肠镜检查，以观察异型增生和结肠癌的情况。因为与单独IBD患者相比，IBD合并PSC患者的结肠癌发生率高出5倍。因此，这些患者发生结肠癌的风险较高。 《国际肝病》：您还谈到IgG4相关性疾病和HISORt标准，能给我们解释一下吗？ Beuers教授：现今，IgG4相关性疾病是一个重要问题，在我个人的诊所里，有大约100例IgG4相关性疾病患者，他们最初都被误诊了。1/3的患者因为怀疑胆管癌或胰腺癌，而接受了半肝切除术或Whipple手术，但是，发现只是炎症，本来可以应用糖皮质激素治疗，就能够得到成功；另外2/3患者被误诊为PSC。 IgG4相关性疾病与PSC有相同的体征，但是，IgG4相关性疾病对泼尼松龙治疗的应答非常好，而PSC则对泼尼松龙治疗无应答。目前，我们知道，PSC队列的10%～15%并非PSC，而是IgG4相关性疾病。未来，我们可能会发现类似于PSC、但并非PSC的其他疾病。 HISORt标准是西方国家和地区用于诊断IgG4相关性疾病的标准。 “H”是指组织学（histology）—IgG4阳性浆细胞、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎，这是三条标准，在对患者的组织进行检查时，需要符合两条或以上；
“O”是累积其他器官（other organ involvement），可以是胰腺、胆管、前列腺、睾丸、肺、淋巴结、甲状腺和腮腺，这些都是分泌器官，在我看来，IgG4相关性疾病的病理生理学与许多这样的腺器官有关； HISORt的“Rt”是对糖皮质激素治疗的应答，这些患者对类固醇治疗的应答非常好。 《国际肝病》：在您谈到IgG4相关性疾病时，给出两个例子，一个是关于养蜂人的，另一个涉及与职业有关的过敏原的作用，您能详细说明一下吗? Beuers教授：我们对IgG4相关性疾病的研究，始于1997年的一篇论文。该论文对加那利群岛的养蜂人进行了血清IgG4的研究，发现人们饲养蜜蜂的时间越长，就会产生越多的IgG4。同样明显的是，IgG4水平最高的那些养蜂人对严重过敏反应有更好的保护作用。 基于该项观察以及我们和他人的研究数据，IgG4是一种对免疫系统有抑制作用的免疫球蛋白，并非具有侵略性的免疫球蛋白，当它遇到抗原时，会温和地抑制免疫系统的强烈反应，我们认为这是一种保护机制。 我们的想法是利用新一代测序技术，寻找IgG4 B细胞受体克隆，与健康人群或其他患者相比。我们发现IgG4相关性疾病患者的IgG4克隆增加，这与健康人群以及诸如血清IgG4水平升高的PSC或胆管癌患者等其他对照明显不同。 应用这一复杂、耗时且昂贵的技术，诊断IgG4相关性疾病的敏感性和特异性均达到100%，因此，能够对IgG4相关性疾病与PSC或胆管癌进行鉴别，而PSC和胆管癌是IgG4相关性胆管炎患者的主要鉴别诊断。 《国际肝病》：那么，这个故事的寓意是什么？被蜜蜂蛰伤有好处吗？ Beuers教授：这是个好问题！但是，答案是被蜜蜂蜇伤并没有好处，对抗蜜蜂蜇伤毒素的IgG4，并不是我们保护器官所需要的IgG4相关性疾病的IgG4。 《国际肝病》：另外一个故事是许多蓝领工人都表现出这种情况…… Beuers教授：这是我们的观察结果，在我们的研究队列中，多数患者为男性（85%），并且多数为高龄（>60岁），让我们非常困惑。我的同事去患者的家里，非常仔细地记录了他们的病史，我们发现很大一部分患者是蓝领工人（大约75%）——卡车司机、船长、油漆工和使用大量溶剂/柴油/石油产品的其他职业。实质上，这些物质是环境毒素，他们并没有出现传统意义上的过敏反应。 第一步，是确定这些物质被吸收的机制，我们仍然在进行研究，确定哪种分子是引发这种疾病的罪魁祸首。我认为，很多患者吸入了这些环境毒素，进入敏感器官，而胰腺似乎是敏感的中心，多数患者有自身免疫性胰腺炎，然后，其他器官受累，可能表现为无症状的自身免疫性胰腺炎。 自身抗原被免疫系统检测到，然后受到攻击，疾病就会进展。暴露发生于很长一段时间，并且可能是很久以前，所以看上去是一个非常缓慢的过程。但是，目前还不能说更多，我们还在继续调查研究。 《国际肝病》：在报告总结中，您说解决这些问题的关键是反复再三地回顾病史，可以解释一下吗？ Beuers教授：我举了一个具体的例子，一位黄疸患者在另一家医院接受了大量检查，没有得出诊断。我并不是应用之前已经做过的各种昂贵的检查结果，而是通过反复再三地询问患者，可能是什么原因导致这种疾病，从而作出了诊断。 最后，我发现她在几周前曾经接受抗生素治疗，而她和她的女儿都忘记了这一点，不过这一点被记录了下来，所以这是一例药物性肝损伤。这种情况经常发生，但实际上，我们经常忽略。这是我几十年来一直采用的方法，那位患者因此得以诊断。 《国际肝病》：EASL和APASL之间有很多合作，您能谈谈这两个学会之间的友谊吗？ Beuers教授：这是一种长期关系，我们一直致力于相互交流，并且联合制定诊断和治疗肝脏疾病的指南及策略。我们代表不同的患者群体，但是在许多情况下，原则和问题是相同的。我们只有互相学习，才能够找到诊断和治疗患者最有效的方法。成功的秘诀是合作，实现共赢。
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