侯金林：原发性肝癌高危人群的早期预警和精准筛查

2肝癌早期筛查手段

2.1   肝癌风险评分

对肝癌风险人群进行风险评分继而分层管理，是实现早期预警的第一步，可有效提升早期肝癌诊断率和成本效益^[18]。目前，国内外已有多种肝癌风险评分模型在临床推广应用。多伦多肝癌风险指数(THRI)^[19]侧重肝硬化因素，在模型中纳入了年龄、性别、肝硬化病因以及血小板计数这4项变量，低危组(＜120分)、中危组(120~240分)和高危组(＞240分)对应的5年肝癌累计发病率分别为1.2%、4.4%和15.4%。该模型可在肝癌高危风险的肝硬化人群中，进一步分层富集区分出极高危人群。THRI模型的效能也在我国一项队列研究^[20]中得到验证，AUC达到0.707。以HBV感染为背景的肝癌危险分层模型，主要包括我国台湾学者构建的REACH-B模型、启东地区学者构建的AGED模型以及欧洲的PAGE-B、SAGE-B模型。REACH-B模型^[21]纳入性别、年龄、ALT、HBeAg状态和HBV DNA水平5个参数，总计17分，低危组(0分)和高危组(17分)所对应的5年肝癌发生率分别为0和47.7%。AGED模型^[22]与REACH-B模型的区别在于未纳入ALT一项，其高危组(10~12分)与中危组(5~9分)20年内肝癌发生风险相较于低危组(0~4分)分别增加了20.3倍与4.67倍，且预测5年肝癌发生风险的AUC达到0.74。基于欧洲9个前瞻性队列1815例慢性乙型肝炎患者(已接受口服恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗5年)构建的PAGE-B模型^[23]，侧重用于评估接收抗病毒治疗的HBV感染者发生肝癌的风险。PAGE-B评分将患者分为低危(0~9分)、中危(10~17分) 和高危(18~25分)3组，经过验证，5年肝癌累积发生率分别为0、3%~4%和16%~17%。PAGE-B模型在韩国队列^[24]中，预测5年肝癌发生风险的AUC达到0.77。

上述模型均可实现对肝癌发病风险的分层及有效预测，但均需要基于特定疾病或状态背景，如患者需处于肝硬化阶段、有明确的病毒性肝炎病史及严格的抗病毒治疗年限等，不利于在真实世界中进一步扩大应用，难以对跨区域的慢性肝病患者开展统一监测与分层管理。针对这一问题，南方医科大学南方医院团队^[25]依托国际合作网络，纳入总计17 374例患者，基于多个长期随访的前瞻性队列，创建并验证了一个可适用于各种肝病病因(乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等)、各种族(亚洲人群、西方人群等)的肝癌发生风险预测模型——aMAP评分。该模型共纳入5项简易指标，即年龄、性别、血小板、白蛋白及总胆红素计数。aMAP评分将患者的肝癌发生风险列为0~100分，低(0~50分)、中(50~60分)、高风险组(60~100分)对应的5年肝癌发生率分别为0~0.8%、1.5%~4.8%及8.1%~19.9%。aMAP评分预测模型的准确度可达0.82(一致性指数: 0.82, 95%CI: 0.77~0.86)。将aMAP评分用于预测乙型肝炎人群的肝癌发生风险，其预测效能均优于REACH-B、PAGE-B模型。aMAP评分的准确度在埃及HCV相关肝硬化人群中也得到了验证^[26]。

aMAP评分＜50分的aMAP低风险人群，其肝癌年发生率不足0.2%，在验证队列中占比45%^[25]。将aMAP评分应用于我国江西于都县人民医院人群，提示低风险人群占比52.6%^[27]，考虑用于构建与验证aMAP评分的全球队列均来自各地三级医院，重症患者占比多于基层医院，因此肝癌中、高风险人群也较多。综上，应用aMAP评分对慢性肝病人群进行肝癌风险预测，可使45%~52.6%的低风险人群免于与中、高风险人群相同的肝癌筛查，使优质医疗资源向中、高风险组人群倾斜，实现分层管理，是提高早期肝癌诊断率和成本效益的重要策略。

2.2   影像学检查

2.2.1   腹部超声

由于超声检查操作简便、灵活、无创和价格较为低廉，被很多国内外指南推荐作为肝癌的筛查手段，目前我国指南也将超声联合AFP作为一线肝癌筛查手段。总体上，对于直径＜2 cm、2~3 cm、4~5 cm和＞5 cm的肝癌，超声诊断的敏感度分别为39%~65%、76%、84%和90%^[28]。但超声检查在早期肝癌诊断中往往受操作者的经验、手法和细致程度等主观因素以及患者皮下脂肪厚薄度的影响，检出率仅为47%。

2.2.2 CT和MRI

对于超声联合AFP筛查阳性的患者，后续可使用动态增强CT和多模态MRI扫描以明确诊断。对于直径≥2 cm的肝癌，CT与MRI的诊断敏感度相似。

然而，CT和MRI均存在耗时长、检查费用高昂等缺点，特别是CT存在造影剂肾毒性和放射线损害，能否取代腹部超声作为肝癌一线筛查手段仍需结合临床实际情况综合判断。目前，我国主流专家共识 [31]将CT和/或多模态肝脏MRI列为加强筛查方法，作为继腹部超声联合AFP筛查后的补充手段。

2.3 普通血清学检测 

2.3.1 AFP

20世纪70年代，中晚期肝癌人群占比较高，故AFP诊断肝癌的敏感度可达72%~87%。AFP水平与肿瘤大小有关，肿瘤直径越大，AFP的诊断效能越高。此外，AFP还易受妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎源性肿瘤和消化道肿瘤的影响。据统计 [32]，约30%肝癌患者的AFP检测始终提示假阴性结果。总体上，AFP诊断肝癌的敏感度为25%~65%，特异度为65%~80% [33]。综上，AFP检测已无法满足肝癌精准诊疗的需求。目前，美国肝病学会和欧洲肝病学会已将AFP检测排除在肝癌诊断标准之外。然而，一项纳入1487例HBV患者的研究 [34]显示，单独使用超声筛查肝癌的效能低于将AFP联合超声筛查( RR =0.88，95% CI : 0.83~0.93)。我国卫健委最新发布的《原发性肝癌诊疗规范(2022版)》 [9]中，继续推荐将超声联合AFP作为肝癌早期筛查手段。在当前抗病毒治疗时代，通过动态检测AFP，如果抗病毒治疗未能使患者的AFP水平下降，则更应警惕肝癌发生风险。因此，AFP联合超声可作为肝癌早期筛查手段，若在超声设备或检测经验有限的地区，单独AFP检测仍可作为肝癌的筛查监测工具。

  2.3.2 AFP异质体(AFP-L3)

AFP-L3是AFP的岩藻糖基化变异体，肝癌患者体内AFP的主要成分为AFP-L3。一项纳入12项研究的荟萃分析 [35]显示，AFP-L3诊断肝癌的总体敏感度和特异度分别为48.3%和92.9%。因AFP-L3是肝癌细胞所特有，可随着癌变程度的增加而相应升高，AFP-L3占总AFP的比例(AFP-L3%)可用于早期肝癌的诊断。AFP-L3%诊断小肝癌(直径＜2 cm)的敏感度和特异度分别为48%和81%，其高特异度与相对低敏感度的特点，对于排除AFP检测假阳性结果具有一定价值 [36]。

2.3.3 异常凝血酶原(DCP)

2.4 新型血清学标志物

“液体活检”技术是近年生物医学领域的突破性技术之一，主要以循环游离DNA(cfDNA)、循环游离微小RNA(miRNA)等为对象，将体液采集用于测序分析的方法，可动态捕捉不同癌肿的肿瘤空间与时间异质性。肝癌具有时空异质性高、基因突变、AFP水平差异大及影像学表现复杂多样等特点 [41]，尽管肿瘤组织仍然是鉴别肿瘤特异度生物标志物的金标准来源，但液体活检作为一种替代性非侵入性方法，可以分离和检测血液等体液中释放的癌源性亚细胞成分，有望克服临床上获得组织活检的困难 [42]。

2.4.1 cfDNA

肿瘤抑制基因甲基化增加是许多肿瘤的早期事件，DNA甲基化模式的改变与肿瘤发生相关。因此，检测外周血cfDNA甲基化是肿瘤早期预测的新思路。国际上已有多项研究基于cfDNA样本的甲基化基因构建了早期肝癌预测模型: 基于10个甲基化基因构建并验证的早期肝癌预测模型 [45]，其敏感度为83.3%，特异度为90.5%，该模型预测肝癌发生风险的AUC可达到0.94基于HOXA1、TSPYL5与B3GALT6甲基化基因构建的早期肝癌检测模型 [46]，其敏感度、特异度分别为70%与89%。

2.4.2 循环游离miRNA

循环游离miRNA组合对于辅助肝癌早期检测具有较高价值。Zhou等 [47]利用7种血浆miRNA的表达水平建立肝癌预测模型，其敏感度和特异度分别达到86.1%和76.8%通过验证，其敏感度相较于AFP提高约30%，且在AFP无法做出判断患者中仍能做出准确的预测(敏感度为77.7%，特异度为84.5%)。

目前液体活检和新型血清标志物已在肝癌早期预测中体现出一定优势和良好前景，可作为肝癌高风险人群的补充筛查项目。目前，仍需开展更多相关前瞻性大规模多中心临床研究，进一步验证该技术的临床实用性，并努力提高其用于肝癌早期诊断的敏感度与特异度。