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王贵强教授:拿什么来拯救终末期肝病患者的免疫功能低下

2017-10-27 11:05


  感染是终末期肝病常见且危险的并发症。发生感染的重要原因之一是机体免疫功能低下。终末期肝病患者免疫功能低下的原因是什么,如何纠正,如何看待激素的作用?在第十八次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2017年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上,大会主席、中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授针对终末期肝病患者的免疫功能及临床应对做了特邀演讲,并就相关问题接受了《国际肝病》的采访。

  “大家要重视机体免疫在疾病发生发展中的作用。通过提高机体的免疫来有效地控制终末期肝病患者感染的发生和发展,是目前最重要的策略之一。尽管现在没有特别好的免疫增强剂,但临床医生应该知道,在抗病毒抗感染的过程中要考虑机体免疫功能低下导致的感染不可控制或增加病死率”。

  “临床应进行相关的研究来制订相应的诊疗策略。同时还要重视感染的预防控制问题,即对感染的早期发现、早期预警和早期干预,以及感染发生后及时、积极、有效的治疗和控制,都有着决定性的意义”。

  《国际肝病》:在机体的免疫功能方面,终末期肝病患者有哪些显著变化?
  王贵强教授:本次会议的继续教育课程里强调了终末期肝病的感染及相关问题,感染的原因很多,但其中一个非常重要的原因就是终末期肝病患者的免疫状态较差。无论是急性、亚急性肝衰竭,还是慢加急性肝衰竭,都存在着免疫功能的低下。
  尽管相关研究还很少,但整理文献后可发现在终末期肝病时,机体的免疫功能是低下的,其表现如中性粒细胞的呼吸爆发能力、吞噬能力下降。我们知道中性粒细胞是抵抗细菌感染的重要细胞,终末期肝病时其功能就下降可能直接导致感染相关性疾病。不仅中性粒细胞,T细胞、NK细胞、NKT细胞等的功能也都下降。这些免疫功能的低下导致了感染的发生和发展,并且难以控制。
  而终末期肝病患者一旦出现感染,其疾病进展会加重,肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征等并发症的发生率极大地增加,病死率显著升高。
 
  《国际肝病》:这种变化是一个随着肝病严重程度加重而逐渐演化的连续过程吗?或者是另外一种情况,是肝功能失代偿后才诱发的?
  王贵强教授:终末期肝病包括几种情况,其中最常见的就是慢加急性肝衰竭,在慢性肝病基础上突然来一次打击。慢性肝炎阶段,机体免疫是活化的,为维持机体稳态,一系列免疫负反馈调节机制常常也被活化,存在大量抑制免疫的因素,所以在免疫活化以后随之而来的常常是免疫麻痹或免疫功能的低下,免疫活性细胞被大量消耗掉或耗竭掉,此时其他病原体可能就会乘虚而入。这是疾病发展过程中的内在因素。
  应该说机体免疫功能下降和感染是互为因果的关系,感染发生后会进一步消耗机体的免疫机能,进一步诱发二重感染,比如说我们大量使用抗生素后肠道微生态改变会导致二重感染。
  总之这是一个比较复杂的过程,始动因素是一个过强的炎症过程,然后紧跟着免疫的麻痹或免疫功能低下。所以我们要有效地识别机体免疫功能所处的阶段,是炎症阶段还是免疫麻痹阶段,以给予正确的处理。例如在肝衰竭早期我们强调用激素抑制过强的反应,但在后期再用激素则可能会加重感染的风险。这方面还有很多问题未阐明,要做的工作很多,是目前面临的一个很大的挑战。
 
  《国际肝病》:有哪些药物和治疗措施可用于调节或提高终末期肝病患者的免疫机能?
  王贵强教授:现在并没有提高免疫功能的特异药物,但有多种手段可以尝试。
  营养支持--终末期肝病不管其病因如何,患者的营养状态都很差,而营养不良本身就容易引起免疫功能低下和免疫缺失,与患者预后有关。所以营养支持疗法在慢性肝硬化失代偿等终末期肝病的治疗中有非常重要的作用。
  微生态制剂可调整肠道菌群,减少菌群失调,减少肠源性感染的发生,降低病死率。
  白蛋白是一个非常重要的药物,具有很好的抗氧化、抗炎作用,在严重感染人群中的数据显示可降低患者的病死率、减轻炎症。再如胸腺素,如胸腺唑α1等,有很多数据显示,在严重感染时应用能提高抗感染的能力。
  另外,粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等用于终末期肝病患者,国外有报告可以通过增加白细胞的功能和数量,有效地减少慢加急性肝衰竭的病死率和感染发生率。
  以上措施有助于提升患者整个免疫屏障的能力,提高免疫水平,减少感染的风险。不过这方面的数据客观上讲不多,我们希望引起大家对这个领域的关注,有更多的单位和更多的年轻医生开展针对性的研究,寻找有效的治疗方案和治疗时机。
 
  《国际肝病》:在什么情况下,终末期患者需要应用糖皮质激素治疗?如果终末期肝病患者应用糖皮质激素治疗,需要特别注意哪些事项?
  王贵强教授:激素使用原则上要慎重。刚才提到了终末期肝病在后期常常有免疫功能低下合并感染、而合并感染常常加重病情甚至致死的一个表现,尤其是一些慢性肝病患者,如肝硬化患者,其本身的免疫基础很差,此时使用激素要特别慎重。我个人对于肝硬化失代偿的人群不使用激素,仅对急性、亚急性肝衰竭患者,在时机恰当时可以使用激素,否则也是不用为好。
  而至于什么时候是最佳节点,目前也无定论。如刚才提到的肝衰竭,疾病早期存在一个急性的炎症暴发过程,此时使用激素疗效最好。急性肝衰竭、亚急性肝衰竭以及慢加急性肝衰竭感觉都存在这样一个急性的炎症过程。
  我个人觉得在转氨酶、胆红素上升期这个阶段,也就是病情开始进展的一两周之内可有激素的适应证,两周以后就要特别慎重。如果恰恰在疾病后期,患者进入免疫麻痹状态、免疫功能走下坡路的时候,使用激素会进一步抑制免疫系统,病人后续的感染风险会大大增加。所以我们强调越早越好,疾病的上升期,所谓炎症因子风暴、炎症反应活化的最早期是最好的时机。不过现在临床没有很好的标志物,只能用转氨酶升高、黄疸等临床指标和病程来判断激素使用的时机。


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