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陈新月教授:“合力”——DAA联合PR方案在丙型肝炎抗病毒治疗新时代的价值 ... ... .. ...

2017-8-16 11:08

    
  PEG-IFN联合利巴韦林(PR方案)在中国已有十多年的使用经验,随着直接抗病毒药物(DAA)的发展,丙型肝炎治疗方案呈现多元化,出现了DAA全口服方案和DAA联合PR方案。面对陆续“登陆”的DAA方案,我们该如何选择最适合患者的治疗呢?特此邀请首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授答疑解惑,剖析DAA时代的四大追问,探讨DAA联合PR方案在丙型肝炎抗病毒治疗新时代的价值,以期为不同慢性丙型肝炎(CHC),尤其是肝硬化、肝癌高风险患者的治疗选择提供帮助。


一、PR方案在现阶段是否仍具有优势?
  DAA全口服方案使丙型肝炎的疗程大大缩短,疗效大大提高,患者依从性明显好转,持续病毒学应答(SVR)率也非常高,确实是一个突破性进展。那么是否意味着所有患者均可以直接从PR的方案,进入DAA全口服方案,而越过PR+DAA的三联方案?陈教授认为,不然,有些患者也许选择PR+DAA的三联方案为更佳。 
  从丙型肝炎治疗的历程来看,不同的方案可能有不同的优势,PR方案也不例外。PR方案在我国CHC的治疗中发挥着重要作用,仍是现阶段CHC患者的主要治疗方案。我国84%以上CHC患者的相关宿主基因型为有利于IFN应答的基因型(IL28B rs12979860 CC亚型),有非常广泛的受益人群,临床大夫也有很好的PR治疗经验。
  尽管PR方案的不良反应多、疗程长,但同时也可以看到经治患者长期随访的肝硬化、肝癌发生率较低。多项临床研究表明,IFN方案能够有效改善纤维化状态,获得SVR的患者10年肝癌发生率显著降低,以至PEG-IFN组患者病死率与普通人群相似。我国的一项大型荟萃分析显示,经含IFN方案治疗的CHC患者,无论是否获得SVR,都有不同程度的肝纤维化逆转,获得SVR者更为显著。
  陈教授认为:“PR方案改善预后的这一特点更符合我国《丙型肝炎防治指南》提出的既要清除HCV,又要改善疾病转归和长期预后的治疗目标。”PR方案具有免疫调节作用,在抗增殖、减少肝硬化、肝癌、改善长期预后方面具有优势;DAA方案的抗病毒作用较强,但由于缺乏广泛应用于中国人群的治疗数据,对患者远期预后的影响仍需更多证据。此外,PR方案在HBV/HCV重叠感染者的HBV再激活率也比较低,而DAA方案的再激活问题相对突出。
 
二、DAA全口服治疗值得关注问题? 
  DAA全口服治疗方案可谓开创了丙型肝炎治疗的新篇章。2017年,DAA有望陆续在我国大陆上市,参考国外的临床应用经验,陈教授认为有如下四个问题需要引起大家重视:
  1、DAA与常用药物间的相互作用(DDI)风险。有报道显示,DAA与部分心血管药物存在相互作用,可能引起心动过缓、高血压,甚至死亡。由于DAA方案适用人群的扩大,治疗人群中老人、具有基础病的人群明显增多,据报道,DAA的合并用药可达80%以上,其中具有一种合并用药者达18%,需要合并5~7种用药者达7%。日本研究表明,大量HCV感染者使用DAA有潜在DDI风险,50岁以上人群DDI禁忌率达50%以上,需要严密监测者达80%以上。所以,对于有基础疾病的患者,临床用药时,需要密切关注有无药物相互作用发生。
  2、DAA相关耐药变异问题。DAA为蛋白酶抑制剂或聚合酶抑制剂,而HCV是高变异病毒,需警惕相关耐药。虽然多数方案的效果比较好,但针对NS5A的耐药率我国人群检出率约为20%,有耐药者相关的方案疗效大约减半。从乙型肝炎的既往“教训”看,耐药问题需从长计议,不可忽视。如果采用PR方案,耐药是否能得以缓解,这是一个值得思考和观察的方向。
  3、DAA全口服方案是否可以改善预后。正如前文所述,丙型肝炎的治疗目标不仅是清除病毒,能否改善疾病长期预后(如肝癌的发生和复发)也是需要考虑的问题。那么清除HCV是否就足以应对,还是需要同时具备抗增殖作用?干扰素具有免疫调节作用,可对抗增殖,且我国临床应用经验丰富,其在DAA时代的CHC远期预后改善方面的效果值得关注。目前已有相关文献报道,认为含有干扰素的方案在减少肝硬化、肝癌的发生(复发)方面具有优势。
  4、DAA全口服方案治疗HBV/HCV重叠感染者的HBV再激活问题。有病例报道显示,DAA全口服方案治疗HBV/HCV重叠感染者可出现HBV再激活,包括DNA从阴性变成阳性、肝功能异常,甚至死亡。我国乙型肝炎患者较多,约4%的丙型肝炎患者为HBsAg阳性,所以这是一个相当需要重视的问题,如果采用DAA方案,需警惕用药前的HBV筛查。不同方案的再激活比例不同,既往临床数据显示,PR方案引起的HBV再激活发生率较低,所以如果采用含干扰素的三联方案,或许能降低HBV复发风险。
 
三、DAA联合PR方案能否兼具二者优势,扬长避短?
  DAA抗病毒作用强,PR具有免疫调节和抗增殖的作用,各具优势,理论上二者结合可形成互补,既解决病毒,又改善预后,真正实现丙型肝炎的治疗目标。那么从临床实践和研究看,相比于PR方案和DAA全口服方案,DAA联合PR方案是否与我们预期的一样,能够兼具二者优势,扬长避短呢?
  研究已经证实,PR+DAA方案实现的SVR可维持持久应答;与PR方案相比,三联方案在降低肝癌发生风险上显示出优势。目前推荐的PR+DAA方案有三种:①索磷布韦+PR方案:相关研究显示,索磷布韦+PR 12周治疗欧美丙型肝炎初治患者12周SVR率达90%。②西美瑞韦+PR方案:西美瑞韦联合PR(12周)+PR单用(12~36周)治疗我国基因1型初治丙型肝炎患者12周SVR率达91%,但该方案较复杂,需要依据早期应答情况调整后续治疗,且疗程缩短不明显,最短需要24周,最长仍需要48周。③丹诺瑞韦+PR方案:丹诺瑞韦+PR 12周治疗我国大陆HCV基因1型非肝硬化患者的12周SVR率达97%,治疗我国台湾基因1b型非肝硬化患者的12周SVR率达100%;丹诺瑞韦+PR 24周治疗我国台湾HCV基因1型肝硬化患者12周SVR率达91%。
  陈教授指出:“丹诺瑞韦+PR方案,疗程短、方案简单,而且疗效比较高。所以,从现有的我国研究资料效果看来,我觉得对上述的那些特殊患者而言,采用这一方案,还是非常不错的。”
 
四、哪些患者可优先选择PR联合DAA方案?
  对于不同的丙型肝炎患者,要具体情况,具体对待。未来,丙型肝炎的治疗选择会越来越多,遵循个体化原则,可为患者提供最佳治疗方案。DAA联合PR方案,在保留IFN有利CHC患者长期预后等优势的前提下使用DAA,可提高疗效、缩短疗程,进一步改善CHC的治疗现状。陈教授在采访中指出,以下患者可优先选择这一方案:
  1、存在基线NS5A耐药突变者。我国基因1b型的患者比较多,而1b型约20%会出现基线NS5A的耐药。如果患者检测确认为NS5A耐药,则采取某些DAA方案的疗效可能不到50%,这时不妨可以选择PR+DAA方案。
  2、HBV/HCV重叠感染者。DAA方案治疗重叠感染人群,存在HBV再激活风险。如果需要兼顾丙型肝炎病毒清除和避免乙型肝炎再激活,可以采用PR+DAA方案。
  3、肝硬化、肝癌发生的高风险人群,包括有肝硬化、肝癌家族史,或者本身就是重度纤维化或肝硬化,或者年龄比较大,或者有酗酒史的CHC患者。从远期预后角度考虑,这些患者的肝癌发生风险较高,不妨采用PR+DAA方案,既能够提高病毒抑制,又可以保留抗增殖作用,兼顾清除病毒的近期目标和远期预后的改善。
  陈教授认为:“干扰素的优势是DAA方案里面不可获得的,所以如果两者的结合,既能够提高抗病毒疗效,又能够缩短疗程、改善预后,那也是一个不错的选择。”
  总之,我国《丙型肝炎防治指南》提出的治疗目标是不仅要清除HCV,更要改善疾病转归和长期预后。鉴于PR+DAA方案具有免疫调节和抗病毒的双重作用,对于一些适合的患者可以作为临床医生更好的治疗选择,特别是显示有肝癌高发特征的丙型肝炎患者和HBV/HCV重叠感染者可优先选择。所以,在DAA时代,PR+DAA这一“合力”方案在我国的CHC治疗中仍占有一席之地。


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